ИНФОРМАЦИЯ
О ЗАБОЛЕВАНИЯХ
ИСТОРИИ НАШИХ
ПАЦИЕНТОВ
НОВОСТИ КОНТАКТЫ
         

О ЗАБОЛЕВАНИЯХ

 

 


                    СТАТЬИ

 

 

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА ФОНЕ БЕРЕМЕННОСТИ И ЛАКТАЦИИ. ЛЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ.
Пароконная А.А.

Введение.

Ежегодно в мире выявляют более 1 млн. новых случаев рака молочной железы, прогнозируя рост числа заболевших в 2010 году до 1,5 млн. В России рак молочной железы (РМЖ) занимает 1 место по частоте среди всех злокачественных новообразований у женщин: 20%. Смертность от РМЖ продолжает занимать первое место в структуре женской смертности от онкологических заболеваний и составляет 17,3%, при этом продолжая неуклонно расти [1]. Несмотря на показатели последних 5 лет, указывающих на стабилизацию заболеваемости РМЖ в возрастной группе от 20 до 49 лет (51:100.000), начиная с 2000 года, отмечена мировая тенденция к росту заболеваемости РМЖ в группе молодых женщин, в возрасте до 35 лет, т.е. рак «молодеет». В то же время отмечается тенденция к увеличению рождаемости среди женщин старше 30 лет. Следовательно, с каждым годом будет увеличивается число женщин, у которых РМЖ будет диагностирован во время беременности или лактации. Рак молочной железы (РМЖ) занимает 2 место по частоте после рака шейки матки среди всех злокачественных новообразований, диагностированных во время беременности. На сегодняшний день частота заболевания РМЖ составляет 1 случай на 3000 беременных женщин. 25% случаев заболевания встречается в возрасте до 45 лет, в активный репродуктивный период. В возрасте до 35 лет на фоне беременности РМЖ заболевают 14% женщин, в возрасте до 40 лет 11%, а в возрасте от 40 до 45 лет от 7,3 до 10%. Средний возраст беременных пациенток составляет таким образом 33 года (7,9,11,14).
В современной зарубежной научной литературе используется термин «PABC» (Pregnancy - Associated Вreast Cancer), «Рак молочной железы, ассоциированный (связанный) с беременностью» (РМЖСБ). Это понятие подразумевает три клинические ситуации, когда: 1) РМЖ диагностируется на фоне существующей беременности; 2) РМЖ диагностируется на фоне лактации; 3) РМЖ диагностируется в течение 1 года после завершения беременности (роды/ аборт).

Диагностика.

Трудности диагностики объективного (увеличение объема и изменение консистенции молочных желез, частота осложнений при лактации) и субъективного характера (психологическая «неготовность» к диагнозу злокачественной опухоли у больной и у врача) приводят к позднему выявлению опухоли у беременных женщин, лечение начинается при более распространенных стадиях болезни, чем в общей популяции больных. Резкое увеличение массы молочной железы во время беременности и лактации не всегда принимается в расчет врачом, наблюдающим беременность, и может быть расценено как нормальное физиологическое явление. Как правило, в 87,5% случаев опухоль в молочной железе определяют сами пациентки [7].
При этом характерными жалобами являются: обнаружение болезненных масс в молочной железе, «дискомфорт» в области соска (болезненность, покалывание, отечность). В 82% случаев пациентки самостоятельно выявляют опухоль в I триместре. Наиболее характерной жалобой у 95% больных является определение болезненных неоформленных масс в ткани молочной железы, часто сопровождающихся дискомфортом в области соска (болезненность, покалывание, отечность), изменение состояния всей молочной железы в виде асимметричного набухания и уплотнения, одностороннее увеличение лимфатических узлов. В 12% пациентки во время лактации обращали внимание на трудности кормления младенца. Во всех случаях ребенок отказывался от груди, в которой развивалась опухоль [9]. Подобная нечеткая симптоматика и возможность ее объяснения сопутствующими состояниями (беременностью или лактацией), позволяет пациентке не предпринимать активных попыток обратиться к врачу, а врачу в свою очередь, немедленно начать диагностические манипуляции. Как следствие,- поздняя диагностика болезни в неоперабельной стадии. В крупнейшем онкологическом центре США (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Нью-Йорк) у 78,6% пациенток диагноз РМЖ был поставлен лишь после завершения беременности. При этом больше чем половина больных имела вышеперечисленные симптомы. В этом исследовании средний размер опухоли при постановке окончательного диагноза составлял 3,5 см [7]. В подавляющем же большинстве исследований, оценивающих степень распространенности заболевания на момент постановки диагноза, указывается, что средние размеры опухоли, выявляемые во время беременности, колеблются от 5-6 до 15 см, а распространенные формы РМЖ встречаются от 72 до 85%. В 20% случаев выявляются отдаленные метастазы [9]. Интервал от момента обнаружения опухоли пациенткой и началом лечения равном в среднем 2,5 месяца. При 1 месяц «задержки» в лечении повышает риск метастазирования в аксиллярные лимфатические узлы на 0,9%, а «задержка» в лечении на 6 месяцев увеличивает риск на 5,1%.
 Набор диагностических меропрятий при подозрении на рак молочной железы на фоне беременности и лактации ограничен. В связи с опасностью лучевого воздействия на плод исключаются радионуклиидные методы [10]. А гиперплазия ткани молочной железы, ее гиперваскуляризация, измененная консистенция снижают информативность рентгенологического метода маммографии на фоне беременности и лактации до 25% [2,6].
Ультразвуковое исследование является вариантом наиболее рекомендуемым при постановке диагноза «рак» у беременных и лактирующих пациенток. Ультразвуковой метод позволяет провести дифференциальный диагноз между кистозными и солидными образованиями у 97% пациенток [2]. Цитологическое и гистологическое исследование (пункция и биопсия) являются самыми достоверными и ценными методами диагностики. Однако, результат цитологического исследования у пациенток с существующей беременностью во многом зависит от опыта работы цитолога с аналогичными случаями. Гиперпластические изменения ткани молочной железы на фоне беременности и лактации потенциально могут приводить к ложноположительной (от 2 до 15%;) или ложноотрицательной цитологической диагностике РМЖ [15].
 Наиболее достоверным методом диагностики остается морфологическое исследование. Эксцизионная биопсия, выполняемая под местной анестезией, является «золотым стандартом» при любой неясной патологии в молочной железе. Современные «биопсийные иглы» позволяют выполнять эту процедуру с менее травматичным в психологическом отношении способом- диаметр проникающего элемента иглы не превышает 2 мм. «Сore»-биопсия, с последующим морфологическим исследованием «столбика» ткани позволяет получить достаточное количество материала для верификации диагноза. Традиционно используемые биохимические и иммуногистохимические методы исследования рецепторного статуса опухоли в данной группе больных нередко дают отрицательный результат. Изменение биохимических показателей крови, косвенно указывающих на возможное метастазирование, при беременности не показательны. Так щелочная фосфотаза (ЩФ) при беременности может увеличиваться от 2 до 4 раз. Аланин аминотрансфераза (АЛТ), аспартат аминотрансфераза (АСТ), лактат дегидрогеназа (ЛДГ) не изменяются и обычно находятся на уровне, существующем при беременности [10].

Дифференциальная диагностика.

20% опухолей, выявляемых на фоне беременности и лактации, составляет рак молочной железы, 80% диагностируемых образований являются доброкачественными. Врачу приходится проводить дифференциальную диагностику обнаруженных опухолевых масс с галактоцеле, маститом, фиброаденомой, листовидной опухолью, кистами, гиперплазией долек, липомой, гамартомой, лимфомой, саркомой и туберкулезом.

Лечение.

Лечебная тактика у больных с верифицированным раком молочной железы на фоне беременности зависит от ряда факторов: от желания пациентки сохранить беременность, от сроков беременности, от стадии и распространенности заболевания. Зачастую различное сочетание этих вариантов у одной больной заставляет рассматривать каждый клинический слeчай индивидуально. В последние годы все более обоснованной становится точка зрения о целесообразности радикального лечения не прерывая беременности. Сегодня большинство европейских и американских онкологов придерживаются мнения о возможности начать лечение больной даже при распространенных Читать комментарии, опубликовать свой комментарий



ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ (ЧАСТЬ II - МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ)
Е.С. Полушкина, Р.Г. Шмаков, Н.Д. Хорошко, М.А. Соколова, Н.В. Цветаева

В связи с тем, что в последние годы наблюдается тенденция к увеличению частоты выявления хронических миелопролиферативных заболеваний у женщин во время беременности, требуются совершенствование терапевтической тактики и разработка особого подхода к ведению беременности, родов и послеродового периода.
В статье проанализировано течение 58 беременностей у 30 женщин с различными хроническими миелопролиферативными заболеваниями. Проведена ретроспективная оценка осложнений беременности в группе женщин, не получавших лечение, на основании которой, а также накопленного мирового опыта разработан алгоритм динамического наблюдения и терапии хронических миелопролиферативных заболеваний у пациенток во время беременности. Основные методы лечения включали лекарственные препараты, направленные на снижение числа тромбоцитов, а также на коррекцию показателей гемостаза при наличии дополнительных факторов тромбофилии.
Неблагоприятные исходы беременностей отмечены у 73,3% женщин, не получивших адекватной терапии. При создании алгоритма ведения беременных, медикаментозной коррекции гемостазиологических параметров частота репродуктивных потерь снизилась до 13,04%. Осложнения беременности отмечены в 26,7% случаев при использовании разработанного алгоритма и в 57,1% - при отсутствии лечения.
Родилось 30 живых детей, при оценке показателей физического развития не выявлено существенных различий по сравнению с детьми в общей популяции.

Сочетание хронических миелопролиферативных заболеваний (ХМПЗ) с беременностью встречается достаточно редко, так как в большинстве случаев заболевают лица пожилого возраста. В последние годы наблюдается тенденция к увеличению частоты выявления этих заболеваний у женщин во время беременности в связи с возросшей частотой наступления беременности в возрасте старше 30-35 лет, а также с совершенствованием диагностики этих заболеваний. При данных заболеваниях требуется особый подход к ведению беременности, родов и послеродового периода, а также оптимизация разных схем лечения ХМПЗ именно во время беременности. Одной из причин совершенствования диагностики ХМПЗ является внедрение в последние годы в клиническую практику автоматических анализаторов клеток крови в том числе и при рутинном обследовании во время беременности, что позволяет своевременно выявлять пациенток с повышенным числом тромбоцитов на начальных стадиях заболевания. Кроме того, появились новые возможности дифференциальной диагностики ХМПЗ. Это в первую очередь молекулярно-генетические методы, позволяющие чаще выделять опухолевые нарушения кроветворения и дифференцировать их с реактивными состояниями [1]. Ведение беременности, родов и послеродового периода у женщин с ХМПЗ является достаточно сложной задачей. Если в прошлом в большинстве случаев беременность у женщин с ХМПЗ прерывали, то в настоящее время применение новых подходов к лечению ХМПЗ и их отдельных проявлений (тромбо- и эритроцитоза, вторичного миелофиброза), а также профилактика тромбогеморрагических осложнений и нарушений микроциркуляции позволили в большинстве случаев сохранять беременность [1, 2, 3]. В отечественной и зарубежной литературе опубликовано незначительное число исследований анализа течения и ведения беременностей у женщин с ХМПЗ, поэтому до сих пор отсутствует единая тактика лечения этих заболеваний во время беременности, ведения беременности, родов и послеродового периода.

Материалы и методы.

Прослежено течение 58 беременностей (в 31 случае без лечения во время беременности и в 27 – с лечением) у 30 женщин в возрасте от 21 года до 44 лет (средний возраст – 36,5 лет) с ХМПЗ, включающими эссенциальную тромбоцитемию, истинную полицитемию, идиопатический миелофиброз и хронический миелолейкоз.
У всех женщин диагноз ХМПЗ был установлен на основании общепринятых критериев с изучением трепанобиоптата костного мозга, с помощью морфологического и цитогенетического методов и исследованием наличия Ph´-хромосомы при подозрении на хронический миелолейкоз. У 7 (23,3%) из 30 беременных ХМПЗ было впервые выявлено во время беременности. У остальных женщин время от момента диагностики заболевания до наступления беременности было различным – от 1 года до 10 лет.
Всем пациенткам проводили исследование показателей периферической крови с подсчетом числа тромбоцитов, коагулограммы с определением агрегации тромбоцитов, маркеров внутрисосудистого свертывания крови, физиологических антикоагулянтов, маркеров антифосфолипидного синдрома (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела), мутаций генов, сопряженных с наследственной тромбофилией (мутации генов метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР), V фактора - Лейдена и протромбина), уровня гомоцистеина, биохимического анализа крови, а также ультразвуковое исследование плода, допплерометрию с исследованием фето-плацентарного и маточно-плацентарного кровотоков, кардиотокографию. У 8 пациенток было проведено определение мутации гена Jak2-V617F.
Дизайн исследования состоял из двух основных направлений:
1. оценка осложнений беременности в группе женщин, не получавших лечение по поводу ХМПЗ (ретроспективное исследование);
2. разработка алгоритма динамического наблюдения и терапии ХМПЗ у пациенток во время беременности на основании полученных данных и патогенетических механизмов заболевания, а также накопленного мирового опыта (проспективное исследование).

Результаты исследования.

Структура миелопролиферативных заболеваний представлена в табл.1. В исследовании отмечена наибольшая встречаемость эссенциальной тромбоцитемии – у 11 (36,7%) из 30 беременных.

Таблица1. Структура распределения хронических миелопролиферативных заболеваний у беременных (n=30)


Нозологическая форма

Число пациенток

Хронический миелолейкоз

8

Идиопатический миелофиброз

6

Эссенциальная тромбоцитемия

11

Истинная полицитемия

5

 

Во время беременности у 14 женщин по данным УЗИ отмечено незначительное увеличение размеров селезенки по сравнению с нормативными показателями (50 см2). Выраженная спленомегалия (+15 см ниже реберной дуги, по данным УЗИ – 160 см2) была отмечена только у одной пациентки в период развития тромбоза печеночных вен (синдром Бадда-Киари). Увеличение печени диагностировано у 4 женщин. Необходимо отметить, что у 12 (40%) женщин во время беременности определялся тромбоцитоз. Клинико-лабораторные показатели ХМПЗ во время беременности представлены в табл. 2.

Таблица 2. Клинико-лабораторные показатели у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями во время беременности (n=30)

Параметры

Показатели

Число пациенток

Спленомегалия

селезенка выступает на 4-15 см из-под реберной дуги

14

Гепатомегалия

печень выступает на 2-10 см

4

Тромбоцитоз

460-2500х109/л

12

Эритроцитоз

5-8х1012/л

3

Лейкоцитоз

18-325х109/л

2

Одно из основных проявлений ХМПЗ — гипертромбоцитоз, ведущий к развитию тромбозов и кровотечений. В связи с высоким риском тромбогеморрагических осложнений во время беременности проводился тщательный контроль параметров системы гемостаза, представленных в табл. 3.

 

Таблица 3. Параметры системы гемостаза во время беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями на фоне адекватной терапии (n=20)

Параметры

I триместр (n=20)

II триместр (n=19)

III триместр (n=17)

Количество тромбоцитов:

норма

12

14

10

тромбоцитоз
(460-2500х109/л)

8

5

7

тромбоцитопения

Агрегационная активность тромбоцитов:

повышенная (78-85%)

2

1

норма

12

12

9

сниженная (20-45%)

6

6

8

Плазменное звено гемостаза:

изокоагуляция (АЧТВ 20-40 сек., ПТИ 80-120%)

12

11

5

гипокоагуляция (АЧТВ более 40 сек., ПТИ менее 80%)

2

1

1

гиперкоагуляция (АЧТВ менее 20 сек., ПТИ более 120%)

6

7

11

Маркеры внутрисосудистого свертывания:

растворимые комплексы мономер-фибрина (положит.)

3

7

1

повышены продукты деградации фибиногена/фибрина (10-90 мг/л)

2

2

4

 

У 12 женщин с ХМПЗ проводилось исследование на наличие дополнительных факторов тромбофилии. У каждой второй пациентки наряду с миелопролиферативным заболеванием определялся тот или иной фактор тромбофилии (гомо- или гетерозиготная мутация генов МТГФР, V фактора, ингибитора активатора плазминогена, гетерозиготные мутации генов фибриногена, интегрина 2α, а также гипергомоцистеинемия, наличие волчаночного антикоагулянта и/или антикардиолипиновых антител). Волчаночный антикоагулянт и гетерозиготная аномалия гена МТГФР выявлены у 41,7% женщин, гипергомоцистеинемия — у 33,3% женщин. Антифосфолипидный синдром диагностирован у 4 из 12 беременных с ХМПЗ (табл. 4).

Таблица 4. Дополнительные факторы тромбофилии у беременных с хроническими миелопролиферативными заболеваниями (n=12)

Факторы тромбофилии

Число пациенток

Волчаночный антикоагулянт

5

Антикардиолипиновые АТ

3

Мутация С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы

5

Мутация гена V фактора (Лейдена)

1

Гипергомоцистеинемия

4

Мутация гена фибриногена

4

Мутация гена интегрин 2-a

2

Повышение уровня фактора Виллебранда %

3

Мутация гена ингибитора активатора плазминогена (4G/5G)

5

В связи с тем, что все Ph´- негативные ХМПЗ имеют много общих клинико-морфологических характеристик, принципы ведения беременности и лечебная тактика у данной группы пациенток во многом сходны. На основании анализа данных был разработан алгоритм обследования женщин с ХМПЗ во время беременности, включающий:
- исследование показателей периферической крови и гемостаза, включающее количество тромбоцитов, их функциональную активность, состояние плазменного звена гемостаза, а также исследование содержания маркеров внутрисосудистого свертывания каждые 2 недели;
- диагностику антифосфолипидного синдрома (волчаночный антикоагулянт (ВА), антикардиолипиновые антитела), а также исследование мутаций генов, сопряженных с наследственной тромбофилией, уровня гомоцистеина, в случае, если эти исследования не были проведены до беременности;
- ультразвуковое исследование плода дважды в каждом триместре;
- допплерометрию с исследованием фето-плацентарного и маточно-плацентарного кровотока и кровотока в средней мозговой артерии плода (наиболее информативного показателя для определения гипоксии плода) с 22 недели, каждые 4 недели;
- кардиотокографию плода с 33 недели (на 33, 36 и 38 неделях).

Основные методы лечения ХМПЗ во время беременности включали лекарственные препараты, направленные на снижение числа тромбоцитов, рекомбинантный интерферон альфа (ИФН α) – препарат, безопасный во время беременности (циторедуктивная терапия), а также на коррекцию показателей гемостаза при наличии дополнительных факторов тромбофилии (антиагреганты, антикоагулянты, плазмаферез). Для циторедуктивной терапии использовали ИФН α, алгоритм назначения которого состоял в следующем:
- при тромбоцитозе более 600х109/л ИФН a вводили в дозе 3 млн МЕ в день (или через день), позволяющей поддерживать число тромбоцитов на уровне 200–300х109/л;
- при тромбоцитозе более 400х109/л, введение ИФН a продолжали, если это лечение проводилось еще до беременности и/или существует высокий тромбогенный риск.

Согласно разработанному протоколу, представленному на рисунке 1, все женщины с ХМПЗ во время беременности получали ацетилсалициловую кислоту (тромбо-АСС) в дозе 50-100 мг в сутки. Показаниями для проведения антикоагулянтной терапии (в сочетании с циторедуктивной и антиагрегантной терапией) в исследовании явились: гиперкоагуляция, не характерная для определенного срока беременности, признаки активации внутрисосудистого свертывания крови, а также наличие дополнительных факторов тромбофилии. При наличии дополнительных показаний (АФС, выраженная гиперкоагуляция, не поддающаяся медикаментозной коррекции) применяли экстракорпоральные методы воздействия, в частности плазмаферез, проводившийся в объеме 15-20% объема циркулирующей плазмы с интервалом 1-2 дня от 2 до 7 сеансов. Две пациентки из 8 с Ph´-позитивным хроническим миелолейкозом принимали препарат из группы ингибиторов тирозинкиназы иматиниба мезилат до 9 недели беременности. Одной из них было произведено искусственное прерывание беременности по медицинским показаниям (в связи с отсутствием цитогенетической ремиссии и невозможностью смены препарата с возможным тератогенным действием (гливек) на другой, безопасный во время беременности), у другой беременность была пролонгирована. При нарушении маточно-плацентарного кровотока (по данным допплерометрии) вместе с проводимой специфической терапией и терапией плацентарной недостаточности (метаболическая терапия, включающая депротеинезированный гемодериват и комбинированный препарат, содержащий гексобендин, этамиван, этофиллин) проводилась антиоксидантная терапия витаминами С и Е.

Рис. 1 Лечебная тактика при подготовке и ведении беременности, родов, послеродового периода у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями

Лечебная тактика этап 1

Лечебная тактика этап 2

Лечебная тактика этап 3

Лечебная тактика этап 4

1 Дополнительно к поливитаминам для беременных.
2 Проводится в объёме 300–400 мл через 1–2 дня от 2 до 7 сеансов.
3 При возобновлении терапии препаратами ИФН-a проводится подавление лактации.


Четырем беременным с хроническим миелолейкозом проводилось лечение во время беременности (ИФН a – в 2 случаях, гидроксимочевиной – в 2) в связи с впервые выявленным во время беременности заболеванием в трех случаях и в связи с нарастающим лейкоцитозом – в одном. Двум женщинам с хроническим миелолейкозом лечение во время беременности не проводилось, на протяжении всей беременности показатели периферической крови у этих пациенток оставались в пределах нормативных значений. Для оценки эффективности разработанного алгоритма лечения у женщин с ХМПЗ был проведен анализ исходов беременностей. (табл.5).

Таблица 5. Исходы беременностей у 30 женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями (n=58)

 

Исходы беременности

Число беременностей

Лечение (n=27)

Без лечения (n=31)

Искусственный аборт

4

1

Самопроизвольный выкидыш

3

16

Неразвивающаяся беременность

-

2

Антенатальная гибель плода

-

4

Своевременные роды

17

4

Преждевременные роды

3

4

 


Из 58 беременностей 5 (8,6%) закончились искусственным прерыванием. В 3 случаях искусственный аборт был произведен по медицинским показаниям: у двух женщин - в связи с приемом гливека и в связи с впервые выявленным заболеванием в 12-13 недель беременности, проявляющимся глубокой анемией, панцитопеническим синдромом, сдвигом лейкоцитарной формулы влево у третьей.
Следует отметить, что неблагоприятные исходы беременностей (выкидыши, неразвивающаяся беременность, антенатальная гибель плода) отмечены у 22 (73,3%) из 30 женщин, не получавших адекватной терапии. При создании алгоритма ведения беременных с ХМПЗ, медикаментозной коррекции гемостазиологических параметров частота репродуктивных потерь снизилась до 13,04% (у 3-х женщин из 23) (p<0,001) .
Осложнения беременности отмечены в 26,7% случаев при использовании разработанного алгоритма и в 57,1% - при отсутствии лечения (p<0,001). Из осложнений беременности наиболее часто наблюдалась угроза прерывания беременности - у 8 женщин. В большинстве случаев угроза прерывания выявлялась только в одном из триместров, у 5 женщин эти симптомы сохранялись в двух или трех триместрах. При многоплодной беременности у одной женщины наблюдалась плацентарная недостаточность и синдром задержки внутриутробного развития (ЗВУР) одного из плодов. У одной женщины беременность осложнилась развитием преэклампсии тяжелой степени и плацентарной недостаточностью с выраженными нарушениями состояния плода.
Перед родоразрешением всем беременным проводилась профилактика тромбогеморрагических осложнений, включающая:
1) применение медицинских компрессионных чулок во время родоразрешения;
2) прием ацетилсалициловой кислоты прекращали за 2 недели до родоразрешения в связи с высоким риском гематом эпидурального пространства;
3) регионарную анальгезию (в родах по желанию женщины) или анестезию (во время кесарева сечения) проводили не ранее чем через 12 ч после последней профилактической дозы низкомолекулярного гепарина (НМГ) и не ранее чем через 24 ч после последней лечебной дозы НМГ;
4) при плановом кесаревом сечении введение НМГ в профилактических дозах прекращали за 24 ч до и возобновляли через 3 ч после его окончания (или через 4 ч после удаления эпидурального катетера).
Из 23 наблюдений с применением разработанного алгоритма лечения беременность закончилась родами в 20 случаях, тогда как без лечения– лишь в 8 из 30. Преждевременные роды отмечены в 3 (15%) случаев при проводимой терапии и в 4 (50%) – при отсутствии лечения (табл. 5). Частота самопроизвольных родов и оперативного родоразрешения у женщин с ХМПЗ не отличалась от их частоты в общей популяции и составила 74,07% и 25,93% соответственно. В структуре причин оперативного родоразрешения преобладали акушерские показания. Кровопотеря после родов и кесарева сечения была физиологической.
Тактика ведения послеродового периода заключалась в следующем:
1) все пациентки с ХМПЗ с нормальным и повышенным уровнем тромбоцитов получали ацетилсалициловую кислоту в дозе 50-100 мг/сут;
2) введение ИФН α продолжали, если это лечение проводилось во время беременности и/или существовал высокий тромбогенный риск;
3) при наличии дополнительных факторов тромбофилии и/или высоком тромбогенном риске назначали НМГ в профилактических дозах в течение 6 недель послеродового периода;
4) терапию иматинибом возобновляли у пациенток с хроническим миелолейкозом, если это лечение проводилось до беременности и при диагностике заболевания во время беременности.
Всем пациенткам проводилось исследование параметров гемостаза на 1-е, 3-и, 7-е и 14-е сутки после родов. Осложнения послеродового периода отмечены только у одной пациентки с идиопатическим миелофиброзом, у которой развилось раннее послеродовое кровотечение (1000 мл). Кровотечение было купировано консервативными методами (наружно-внутренний массаж послеродовой матки, переливание свежезамороженной плазмы).
Родилось 30 живых детей (две двойни). При оценке показателей физического развития детей выявлено, что новорождённые у женщин с ХМПЗ чаще имели меньшую массу и длину по сравнению с этими показателями в общей популяции. Средняя масса детей составила 2976,5±558,2 гр., длина – 48,9±3,4 см. Из 30 детей – 6 (20%) были маловесные (менее 2500 г). В асфиксии легкой степени родилось 5 (16,7%) детей, в асфиксии средней степени тяжести – 2 (6,7%), в тяжелой - 1 ребенок на сроке беременности 29 недель у матери с истинной полицитемией, не получающей лечение во время беременности, что, возможно, послужило причиной преждевременных родов. У остальных детей признаков асфиксии не было, оценка по шкале Апгар составила 8–9 баллов. Своевременные роды были в 21 случае, а в 7 - преждевременные роды: у пациентки с идиопатическим миелофиброзом и двойней, в другом – в связи развитием тяжёлой преэклампсии и плацентарной недостаточностью с выраженными нарушениями состояния плода, в четырех случаях у матери с истинной полицитемией, не получавшей лечение, в одном – в связи с преждевременным излитием околоплодных вод.
Обсуждение. В 1978 г. H.C. Hoagland и M.N. Silverstein впервые описали случай неосложненного течения беременности у двух женщин с эссенциальной тромбоцитемией. В настоящее время в литературе приведены данные приблизительно о 300 беременностях у больных эссенциальной тромбоцитемией и о 49 беременностях у женщин с истинной полицитемией, однако они в основном являются ретроспективными и описывают разные подходы к лечению [4]. Идиопатический миелофиброз, отличающийся наихудшим прогнозом, встречается очень редко у женщин репродуктивного возраста. Так, в базе данных Pubmed описано всего 4 случая беременности у женщин с идиопатическим миелофиброзом, в данном же исследовании проведено наблюдение 19 беременностей у 6 женщин с этим диагнозом [5].
В данной работе наряду с анализом ретроспективных данных проведена проспективная оценка течения беременностей с использованием разработанного алгоритма терапии. По данным литературы, у женщин с ХМПЗ достоверно чаще по сравнению с общей популяцией встречаются самопроизвольные выкидыши в I триместре (26–36% по сравнению с 15–20% в общей популяции) и антенатальная гибель плода на поздних сроках беременности (5–9,6% по сравнению с 0,5% в общей популяции). Кроме того, в 4,0–5,1% беременностей отмечают синдром задержки внутриутробного развития плода, в 5,6–8,0% — преждевременные роды, в 2,8% — отслойку нормально расположенной плаценты [3, 4, 6, 7, 8]. Наиболее частым следствием тромбоза сосудов плаценты является самопроизвольное прерывание беременности. В данном исследовании прерывание беременности на разных сроках отмечено в 22 (73,3%) случаях, осложнения беременности – в 57,1%, что было связано с отсутствием адекватной терапии. Так, у одной женщины наблюдалось 7 самопроизвольных выкидышей, у другой пациентки первая беременность была прервана искусственным абортом, завершившимся профузным маточным кровотечением, что послужило причиной дополнительного обследования и установления диагноза эссенциальной тромбоцитемии.
Предложены различные схемы лечения ХМПЗ во время беременности, включающие циторедуктивную, антиагрегантную, антикоагулянтную терапию и экстракорпоральные методы. Однако четких показаний к применению того или иного вида лечения при этих заболеваниях во время беременности пока нет. Так, ряд авторов ограничиваются использованием антиагрегантной терапии, а циторедуктивную терапию ИФН α применяют при тромбоцитозе только более 1000х109/л и/или при наличии предшествующих тромбогеморрагических осложнений вне или во время беременности. Антикоагулянтную терапию рекомендуют использовать при высоком риске развития тромбогеморрагических осложнений (наличие тромбогеморрагических осложнений вне и во время предыдущих беременностей, тромбоцитоз более 1000х109/л) и в послеродовом периоде всем женщинам [2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]. В данном исследовании для циторедуктивной терапии применяли ИФН α. В настоящее время ИФН α является препаратом выбора для циторедуктивной терапии при всех ХМПЗ во время беременности. ИФН α имеет ряд преимуществ: он эффективно контролирует тромбоцитоз и редуцирует миелофиброз, обладает антипролиферативным действием, не обладает лейкемогенным действием и не оказывает токсического действия на плод, поскольку не проникает через плацентарный барьер [2, 9].
С учетом патогенеза ХМПЗ, а также изменений системы гемостаза во время беременности необходимость применения ацетилсалициловой кислоты также не вызывает сомнений. Кроме того, по мнению многих исследователей, ацетилсалициловая кислота является препаратом выбора для профилактики и лечения микрососудистых тромбофилических осложнений во время беременности и при отсутствии миелопролиферативного заболевания [3, 7, 8, 10]. Назначение антиагрегантов патогенетически обосновано еще и тем, что при ХМПЗ сосуществуют различные формы дисфункции тромбоцитов в виде нарушений, обусловленных внутрисосудистой агрегацией, тромбообразованием, воздействием минидоз агрегирующих агентов и метаболитов, образующихся в зонах гипоксии. После применения антиагрегантов функция тромбоцитов у этих больных значительно улучшается [11]. Основным проявлением ХМПЗ является гипертромбоцитоз, способствующий развитию как тромбоза так и кровотечения. Следует отметить, что сочетание гипертромбоцитоза и беременности само по себе является фактором риска развития тромботических осложнений. Однако этот риск еще более возрастает при наличии дополнительных факторов - наследственной и приобретенной тромбофилии, особенно во время беременности, при которой наблюдается повышение коагуляционного потенциала. Так, у женщин с ХМПЗ и АФС на протяжении всей беременности отмечается гиперактивность плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза. Всем пациенткам с гиперкоагуляцией, не характерной для определенного срока беременности, признаками активации внутрисосудистого свертывания крови с наличием дополнительных факторов тромбофилии проводилась антикоагулянтная терапия при контроле гемостазиологических параметров (количество тромбоцитов, концентрации РКМФ). Поэтому при ведении беременности врач постоянно находится «на лезвии бритвы», так как любое нарушение баланса гемостаза приводит к изменениям, проявляющимся тромбозом либо кровотечением.
В связи с вышеописанными особенностями системы гемостаза при ХМПЗ во время беременности и высоким риском развития тромбоза сосудов плаценты часто развивается плацентарная недостаточность и синдром внутриутробной задержки развития плода (ВЗРП). Поэтому функциональные методы исследования для мониторинга за фето-плацентарным и маточно-плацентарным кровотоками и развитием плода должны быть особенно тщательными и регулярными.
В данном исследовании был разработан алгоритм ведения пациенток с ХМПЗ во время беременности, родов и послеродового периода (рис. 1). При применении разработанного алгоритма отмечено достоверное уменьшение частоты репродуктивных потерь до 13,04% (p<0,001) и осложнений беременности до 26,7% (p<0,001). При анализе неудач беременности при проводимой терапии были выявлены основные причины: несвоевременное начало лечения, в основном при впервые выявленном заболевании во время беременности, наличие сопутствующей акушерской патологии, а также возможно носительство соматической точечной мутации гена Jak2V617F. Однако небольшое количество наблюдений не позволяет на данном этапе утверждать последнее.
В настоящее время пристальное внимание уделяется изучению молекулярного маркера — вышеописанной соматической точечной мутации гена Jak2V617F, локализованной на коротком плече 9 хромосомы. Данная мутация была впервые обнаружена у 90–95% пациентов с истинной полицитемией, у 50–70% больных с эссенциальной тромбоцитемией и у 40–50% — с идиопатическим миелофиброзом. Отсутствие же данной мутации не исключает наличие ХМПЗ. Опубликованы единичные исследования о взаимосвязи Jak2V617F с развитием тромботических осложнений. В исследовании F. Passamonti et al. 49% женщин с эссенциальной тромбоцитемией были носителями Jak2V617F мутации, где уровень гемоглобина был значительно выше по сравнению с Jak2V617F-негативными пациентами. Было показано, что выявление этого молекулярного маркера является независимым фактором риска развития осложнений беременности, однако влияние мутации недостаточно изучено и требует дальнейшего исследования. [12]. В данном исследовании мутация гена Jak2V617F была обнаружена у 3 (37,5%) из 8 женщин, в том числе у пациентки с антенатальной гибелью плода и привычным невынашиванием беременности в анамнезе.
Тактика ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин с ХМПЗ зависит от течения заболевания, исходов предшествующих беременностей и гематологического статуса женщины. C. Harrison (2005) указывает на факторы риска осложнений у беременных с ХМПЗ, среди которых выделяют венозные или артериальные тромбозы и кровотечения в анамнезе (вне или во время беременности); осложнения предыдущих беременностей, обусловленные миелопролиферативным заболеванием (3 и более самопроизвольных выкидыша в I триместре либо 1 - во II триместре или преждевременные роды); неразвивающуюся беременность или антенатальную гибель плода; массивное кровотечение до или после родов; тяжелую преэклампсию; уровень тромбоцитов более 1500 х109/л [3].
Важным вопросом является необходимость применения трансфузионной терапии препаратами свежезамороженной плазмы во время родоразрешения. Перед родами имеется физиологическая гиперкоагуляция, необходимая для надежной остановки кровотечения из плацентарной площадки. Вторым механизмом, обеспечивающим надежный гемостаз как в родах, так и во время кесарева сечения, является выброс большого количества тромбопластина при отделении плаценты. Поэтому женщинам с миелопролиферативными заболеваниями при нормальном количестве тромбоцитов, физиологической гиперкоагуляцией перед родами проведение трансфузий свежезамороженной плазмы во время родов или кесарева сечения считаем нецелесообразным.
Наиболее опасным по развитию тромбоэмболических осложнений является послеродовый период. При проведении соответствующей терапии осложнений с послеродовом периоде не было отмечено. Тактика ведения послеродового периода представлена на рисунке 1. При необходимости продолжения лечения препаратами ИФН α и ингибиторами тирозинкиназ у женщин с миелопролиферативными заболеваниями грудное вскармливание противопоказано, поскольку эти препараты экскретируются с молоком [4, 13]. Так, при лечении препаратами ИФН α во время грудного вскармливания у новорожденных развилась тромбоцитопения.
Особый интерес представляют случаи беременности у женщин с хроническим миелолейкозом. В данном исследовании у женщин с хроническим миелолейкозом репродуктивных потерь не было, что, по-видимому, связано с отсутствием значимых изменений в системе гемостаза. Тромбогеморрагические осложнения у беременных с хроническим миелолейкозом встречаются редко. Самым дискутабельным и сложным вопросом ведения беременности при хроническом миелолейкозе является терапевтическая тактика: с одной стороны это возможность прогрессирования заболевания в случае отмены лечения во время беременности, а с другой – возможное тератогенное действие лекарственных средств [14]. В данной работе беременные с хроническим миелолейкозом получали ИФН α при необходимости проведения лечения во время беременности, так как иматиниба мезилат обладает тератогенным действием.
При отсутствии показаний для лечения в случае наличия полного цитогенетического и большого молекулярного ответов лечение во время беременности не проводилось.
В литературе, касающейся течения беременностей у женщин ХМПЗ, данных о состоянии здоровья новорожденных немного. В проведенном исследовании анализ частоты врождённой и приобретённой патологии новорождённых у матерей с ХМПЗ не показал достоверного их отличия от аналогичных показателей у новорождённых в общей популяции. Основная патология новорождённых у матерей с ХМПЗ была обусловлена вероятнее всего особенностями кровотока в системе «мать-плацента-плод» вследствие нарушений параметров системы гемостаза и развитием хронической плацентарной недостаточности.
Заключение. У женщин с хроническими лейкозами миелоидного происхождения возможны нормальные беременность и роды только при проведении адекватной терапии. Без терапии беременность у женщин с мие



СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ТЕЧЕНИИ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С ХРОНИЧЕСКИМИ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
Полушкина Е. С., Шмаков Р. Г.

Отмечается тенденция ростa онкологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста. В статье представлены литературные данные о течении беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями, относящимися к группе хронических лейкозов. В связи с незначительным числом таких наблюдений многие проблемы, касающиеся тактики ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями, а также состояния их новорожденных, остаются пока нерешенными.

Онкологические заболевания во время беременности встречаются относительно редко (примерно 1 случай на 1000 беременностей). Однако в настоящее время отмечается тенденция роста этого показателя, что, возможно, связано с формированием семьи и планированием беременности в более старшем возрасте, а также с более ранней диагностикой онкологических заболеваний. Из онкологических заболеваний во время беременности чаще всего встречаются лимфомы (1 на 1000—6000 беременностей). Лейкозы наблюдаются реже (1 на 75 000—100 000 беременностей).
В группе хронических лейкозов выделяют ХМПЗ, характеризующиеся трансформацией клетки — предшественницы миелопоэза. С 2001 г. в соответствии с последней классификацией гемобластозов ВОЗ среди ХМПЗ выделены Ph-негативные МПЗ. К ним относятся ЭТ, ИП, ИМ, хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз (или гиперэозинофильный синдром) и неклассифицируемое МПЗ [2; 8] Сочетание трех последних заболеваний с беременностью является казуистикой.

ЭТ, ИП и ИМ характеризуются сходными патогенетическими и клиническими особенностями: повреждение стволовой кроветворной клетки, пролиферация трансформированного клона гемопоэтических клеток с гиперплазией одного или нескольких ростков кроветворения, независимость гемопоэза от регуляторных механизмов, гиперплазия и дисплазия мегакариоцитов, гиперклеточность костного мозга, цитогенетические дефекты, касающиеся преимущественно 1, 8, 9, 13 и 20-й хромосом.
Из клинико-морфологических особенностей выделяют бессимптомное начало и медленно прогрессирующее течение, развитие тромбогеморрагических осложнений, спленомегалии и плеторического синдрома, появление внекостномозгового кроветворения. В терминальной стадии развивается фиброз костного мозга или в результате дополнительных мутаций — бластный криз [4; 7; 8; 34].
В связи с тем что средний возраст пациентов с ХМПЗ 50—60 лет, сочетание этих заболеваний с беременностью встречается редко. Однако в последнее время наблюдается тенденция к увеличению частоты ХМПЗ у женщин репродуктивного возраста, вследствие этого растет число беременных с данными заболеваниями. Это требует коррекции лечения ХМПЗ, а также разработки специального подхода к ведению беременности, родов и послеродового периода. Внедрение в клиническую практику автоматических анализаторов клеток крови в последние годы позволило своевременно выявлять пациенток с повышенным числом тромбоцитов, у которых впоследствии выявляются характерные признаки МПЗ. Кроме того, появились новые возможности дифференциальной диагностики ХМПЗ. Это в первую очередь молекулярно-генетические и иммунологические методы, позволяющие чаще выделять опухолевые и реактивные нарушения кроветворения [10].

В прошлом в большинстве случаев при сочетании ХМПЗ и беременности выполняли ее прерывание. В настоящее время применение новых подходов к лечению МПЗ и его отдельных проявлений (тромбо- и эритроцитоза, вторичного миелофиброза), а также профилактика тромбогеморрагических осложнений и нарушений микроциркуляции увеличили длительность жизни больных, улучшили ее качество и прогноз и позволяют сохранять беременность [10]. В отечественной и зарубежной литературе опубликовано незначительное число исследований по анализу течения и ведения беременностей у женщин с ХМПЗ, поэтому до сих пор отсутствует единая тактика лечения этих заболеваний во время беременности, ведения беременности, родов и послеродового периода.
В 1895 г. R. Cabot впервые описал случай транзиторных ишемических атак и спонтанных гематом у 46-летней пациентки с истинной полицитемией. Во время экстракции зуба у женщины развилось продолжительное массивное кровотечение, потребовавшее вмешательство для его остановки. С этого времени тромбогеморрагические осложнения считаются главными причинами, ухудшающими течение заболевания и приводящими к смерти пациентов с ХМПЗ [32]. Подчеркнем, что уникальной особенностью этих заболеваний является так называемый тромбоцитемический парадокс. При умеренном тромбоцитозе, не превышающем 1000—1200 ? 109 л–1, в клинической картине заболевания преобладают тромбозы, преимущественно артерий. В то же время для гипертромбоцитоза, составляющего 1200—3000 ? 109 л–1, характерна выраженная кровоточивость, а тромбозы практически не возникают [3; 36].

Тромбообразование при ХМПЗ обусловлено нарушением первичного клеточного гемостаза — повышением числа клеток крови (эритроцитозом, тромбоцитозом и лейкоцитозом). При истинной полицитемии увеличение массы циркулирующих эритроцитов приводит к реологическим нарушениям, повышает вязкость крови, замедляет капиллярный кровоток, способствует развитию стазов в микроциркуляторном русле, усиливает контакт клеток друг с другом и с эндотелием. У пациентов с ХМПЗ часто отмечают склонность к спонтанной агрегации тромбоцитов, являющейся основой для микротромбообразования. Это связано с тем, что тромбоциты активированы, о чем косвенно свидетельствуют увеличение содержания в плазме факторов агрегации (?-тромбоглобулина, тромбоцитарного фактора 4 и тромбоксана А2), обусловленное «болезнью пула хранения». Лейкоциты при ХМПЗ также принимают активное участие в гемостазе. Они обладают способностью взаимодействовать с тромбоцитами, чем объясняется феномен адгезии тромбоцитов к нейтрофильным гранулоцитам.
Клинически тромбозы проявляются эпизодами периферической сосудистой ишемии, нестабильной стенокардии, нарушений зрения (скатомы и др.), признаками ишемии головного мозга вплоть до развития тромботических инсультов и др.
С другой стороны при ХМПЗ повышен риск кровотечений. Их патогенез обусловлен как структурными, так и функциональными дефектами тромбоцитов, препятствующими их агрегации. При ХМПЗ выявлены многочисленные морфологические дефекты тромбоцитов, которые обнаруживают как при световой (анизоцитоз), так и при электронной (малое количество гранул и микротубул, дефекты гранул, беспорядочное расположение микротубул, признаки незрелости клеточных структур) микроскопии. Обнаруживают также другие структурные и функциональные дефекты тромбоцитов: уменьшение числа рецепторов к простагландину D2, дефицит адреналиновых рецепторов, снижение индуцированной адреналином агрегации тромбоцитов, дефицит ?- и ∂- гранул, нарушение метаболизма арахидоновой кислоты. Все это скорее всего объясняется происхождением тромбоцитов от неопластического клона мегакариоцитов.

Второй, не менее важной, причиной развития кровотечения при ХМПЗ, является дефицит фактора фон Виллебранда — белка, синтезируемого в эндотелии, и важнейшего плазменного кофактора адгезии тромбоцитов. При гипертромбоцитозе в крови происходит выраженный протеолиз, в частности резко снижается содержание активных мультимеров фактора фон Виллебранда. Адсорбция фактора фон Виллебранда на мембранах тромбоцитов приводит к его удалению из кровотока с последующим разрушением [3; 5; 24; 31; 32].
Третьей причиной развития кровотечений при высоком тромбоцитозе являются изменения свертывания крови, фибринолиза и ретракции кровяного сгустка: нарушение образования нерастворимого фибрина вследствие механического воздействия большого числа тромбоцитов или подавление полимеризации фибрина тромбоцитарным гликопротеидом Ib [3; 23]. Описанные нарушения свертывания крови особенно выражены при гематокрите более 75%. Повышенный риск кровотечений характерен для гипертромбоцитоза (более 1000—1500 ? 109 л–1) [3; 34].
До появления новых препаратов и разработки современных подходов к лечению ХМПЗ неблагоприятные исходы беременности наблюдались в 50—60% случаев. Наиболее частыми осложнениями беременности, в основе которых лежит тромбоз сосудов плаценты, являются самопроизвольные аборты, ЗВУР, внутриутробная гибель плода, преждевременные роды, отслойка плаценты, преэклампсия. Применение новых препаратов, не проникающих через плаценту и не обладающих тератогенным действием, позволило снизить риск указанных осложнений беременности у большинства женщин и сохранить ее. Остановимся на течении беременности при различных ХМПЗ.

Эссенциальная тромбоцитемия

ЭТ (первичная, или геморрагическая, идиопатическая тромбоцитемия, первичный, или идиопатический, тромбоцитоз) — ХМПЗ, характеризующееся преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов (более 400 ? 109 л–1). Согласно классификации хронических гемобластозов, разработанной А. И. Воробьевым и М. Д. Бриллиант, это заболевание называется хроническим мегакариоцитарным лейкозом [3; 7; 8]. В мазке крови обращают на себя внимание анизоцитоз и крупные размеры тромбоцитов. Одновременно с тромбоцитозом иногда отмечается незначительное увеличение числа лейкоцитов при нормальных числе эритроцитов и уровне гемоглобина [4].
ЭТ является самым распространенным ХМПЗ у женщин репродуктивного возраста. При сочетании ЭТ с беременностью отмечают повышение частоты осложнений последней. Достоверно чаще по сравнению с нормальной популяцией встречаются самопроизвольные аборты в I триместре (26—36 по сравнению с 15—20%) и на поздних сроках (5—9,6 по сравнению с 0,5%) беременности. Кроме того, в 4,0—5,1% беременностей отмечают ЗВУР, в 5,6—8,0% — преждевременные роды, в 2,8% — отслойку плаценты [21].
Многие авторы описывают разнообразные осложнения у матери. Важно отметить, что тромбозы сосудов и транзиторные ишемические атаки в основном отмечаются в послеродовом периоде, что указывает на необходимость длительной послеродовой профилактики данных осложнений. Кровотечения, в основном незначительные, встречаются в 4—5% случаев, хотя имеются сообщения о трех случаях массивных кровотечений при сочетании ЭТ с приобретенным синдромом фон Виллебранда [21].
В исследовании, проведенном Griesshammer M. и др. (2003), отмечается высокая частота благоприятных исходов беременностей у пациенток, получавших АСК (некоторые из них получали АСК в сочетании с другими препаратами): из 68 беременностей 46 (68%) закончились рождением живых детей. Без лечения живые дети родились в исходе 31 (47,6%) из 65 беременностей, в остальных 34 случаях отмечены потери беременности.
Наибольшее число беременностей у женщин с ЭТ описали T. Barbui и др. (2004). В 204 (44%) из 461 беременности отмечен неблагоприятный исход, что почти в 3 раза чаще, чем в общей популяции женщин. Инфаркты плаценты описаны в 18 случаях, в 11 из которых отмечена ЗВУР. Отслойка плаценты наблюдалась у 9 беременных (3,6%), в то время как в общей популяции она встречается в 1% случаев. Частота преэклампсии сходна с таковой в популяции (1,9 и 1,7% соответственно). Кровотечения и тромботические осложнения во время беременности и после родов встречались с одинаковой частотой (у 13 (5,2%) женщин) [14].
В отечественной литературе сообщается лишь о нескольких случаях рождения здоровых детей у женщин с ЭТ [5; 11—13].

Истинная полицитемия

ИП (эритремия, болезнь Вакеза, истинная красная полицитемия, болезнь Вакеза—Ослера) — клоновое МПЗ, возникающее в результате поражения стволовой кроветворной клетки с пролиферацией преимущественно эритропоэтического ростка кроветворения и повышенным образованием эритроцитов. Продукция лейкоцитов и тромбоцитов также увеличена, хотя и в меньшей степени. Увеличение массы циркулирующих эритроцитов приводит к повышению вязкости крови, замедлению кровотока, микрососудистым осложнениям, тромбозам разной локализации, в том числе крупных сосудов, значительному повышению риска нарушений мозгового кровообращения [3; 4].
Это болезнь преимущественно пожилых мужчин. Средний возраст пациентов составляет 60 лет. Однако в 15% случаев заболевание диагностируют у больных до 40 лет. Заболеваемость женщин растет в течение репродуктивного периода: с 0,04 на 100 000 в 20—34 года до 0,25 на 100 000 в 35—39 лет.
В доступной литературе обнаружено 13 сообщений о 49 беременностях у женщин с ИП (табл. 1). Живыми родились 29 (59%) детей. Из живых новорожденных 5 умерли в раннем неонатальном периоде. Таким образом, неонатальная выживаемость составила 49% (24 из 49 детей). Как и при ЭТ, наиболее частыми осложнениями беременности при ИП явились самопроизвольные аборты в I триместре беременности (9 случаев, 18,4%) и ЗВУР (8 случаев, 16,3%). Преждевременные роды наблюдались у 9 (18,4%) женщин [21, 28]. Самое большое исследование провели S. Robinson и др. (2005), описавшие 18 наблюдений.
Из 49 наблюдений, описанных в доступной литературе, при 10 беременностях отмечены тяжелые осложнения (табл. 1). Так, J. P. Crowley и др. (1987) описали 1 случай смерти. После планового родоразрешения у больной развились ДВС-синдром, тромбоз глубокой вены бедра, ТЭЛА и тромбоз сагитального синуса [17]. После родов у 2 женщин наблюдалась ТЭЛА [30; 35], у 1 — гематома широкой связки матки [9], еще у 1 — массивное послеродовое кровотечение [20]. У 4 женщин беременность осложнилась преэклампсией разной степени тяжести [21; 28].
В отечественной литературе первый случай успешного родоразрешения пациентки с ИП описан в 1957 г. В. С. Смирновой. Ребенок родился в асфиксии средней тяжести. Послеродовой период у матери осложнился гематомой левой широкой связки матки [9].
По мнению S. Robinson и др. (2005), активное ведение беременности при ИП в соответствии с разработанным ими протоколом значительно повысило вероятность рождения живого ребенка (11 из 18 беременностей). В исследовании этих авторов при необходимости циторедуктивной терапии во время беременности назначали ИФН ?. При изменениях в системе гемостаза применяли АСК и НМГ, при нарушении маточно-плацентарного кровотока (по данным допплерометрии) увеличивали дозу НМГ и назначали антиоксидантную терапию витаминами С и Е. После родов всем женщинам проводили профилактику тромботических осложнений — АСК в дозе 75 мг/сут и НМГ в профилактических дозах в течение 6 нед [28].

Идиопатический миелофиброз

ИМ (хронический, или первичный, миелофиброз, миелосклероз, или миелофиброз, с миелоидной метаплазией, агногенная миелоидная метаплазия, сублейкемический, или алейкемический, миелоз и др.) является неопластическим ХМПЗ с ранним и выраженным развитием фиброза костного мозга реактивного характера. Для ИМ характерны пролиферация гранулоцитов и мегакариоцитов с образованием очагов экстрамедуллярного гемопоэза, прогрессирующая спленомегалия, обусловленная миелоидной метаплазией и лейкоэритробластическая картина периферической крови: умеренный нейтрофильный лейкоцитоз, палочкоядерный сдвиг, единичные метамиелоциты и миелоциты, эритрокариоциты, каплевидные пойкилоциты [2—4; 8].
Впервые ИМ описал в 1879 г. Hueck [37]. Предложено множество теорий патогенеза фиброза костного мозга, однако точные причины изменений, лежащих в основе этого заболевания, до сих пор не известны. ИМ чаще развивается после 60 лет. У женщин репродуктивного возраста ИМ встречается реже других ХМПЗ. Это наряду с неблагоприятным прогнозом заболевания объясняет крайне малое число наблюдений ИМ во время беременности. В мировой литературе описаны всего 3 случая сочетания беременности с ИМ и последующего успешного родоразрешения (табл. 2). Безусловно, сложно интерпретировать столь немногочисленные данные, но осложнения и исходы беременностей, а также патогенез клинических проявлений ИМ сходны с таковыми при ЭТ и ИП [21].
В связи с тем что все ХМПЗ имеют общие клинико-морфологические характеристики принципы ведения беременности у больных ими во многом сходны. Всем женщинам с ХМПЗ во время беременности необходимо тщательное динамическое наблюдение как акушера, так и гематолога с целью раннего выявления осложнений со стороны как матери, так и плода. Помимо стандартного акушерского исследования требуется допплеровское исследование фето-плацентарного и маточно-плацентарного кровотока и кровотока в средней мозговой артерии плода. Его проводят дважды за беременность. Начиная со срока 34 нед ежемесячно выполняют кардиотокографию [21].

Ведение беременности, родов и послеродового периода

Тактика ведения беременности, родов и послеродового периода зависит от течения заболевания, исходов предшествующих беременностей и гематологического статуса женщины. C. Harrison (2005) указывает на факторы риска осложнений у беременных с ХМПЗ. Среди них он выделяет венозные или артериальные тромбозы и кровотечения (вне или во время беременности) в анамнезе; осложнения предыдущих беременностей, обусловленные ХМПЗ (3 самопроизвольных абортов и более в I триместре или по крайней мере 1 самопроизвольный аборт во II или III триместрах беременности); внутриутробную гибель плода или неразвивающуюся беременность; массивное кровотечение до или после родов; тяжелую преэклампсию; уровень тромбоцитов более 1500 ? 109 л–1 [21].
Основные методы лечения ХМПЗ во время беременности включают средства, направленные на снижение числа тромбоцитов, антиагреганты, антикоагулянты, тромбоцитаферез. С учетом патогенеза ХМПЗ, а также изменений системы гемостаза во время беременности необходимость применения АСК не вызывает сомнений у целого ряда исследователей [3; 12; 14; 21; 28].

Ацетилсалициловая кислота

Безопасность назначение низких доз АСК во время беременности доказана в 1994 г. в исследовании CLASP (Collaborative Low-dose Aspirin Study in Pregnancy — Объединенное исследование применения аспирина в низких дозах во время беременности) [21]. Кроме того, по мнению многих исследователей, АСК является препаратом выбора для профилактики и лечения микрососудистых тромбофилических осложнений во время беременности в отсутствие ХМПЗ [34; 38].
Однако следует учитывать, что АСК может спровоцировать геморрагические осложнения у беременных с ХМПЗ, особенно при высоком тромбоцитозе или дефиците фактора фон Виллебранда. Применение АСК противопоказано также пациенткам с массивными кровотечениями в анамнезе, высоким тромбоцитозом или доказанным дефицитом фактора фон Виллебранда [3; 21; 32; 38].
Однако среди исследователей отсутствует единое мнение об эффективности АСК. По результатам исследования ряда авторов, обследовавших –59 беременных с ЭТ, АСК не оказала положительного действия на течение беременности. В то же время исследования Итальянского общества гематологов свидетельствуют об обратном: благополучный исход беременности в группе получавших АСК отмечен в 74% случаев, а в группе не получавших АСК — только в 55% (p < 0,01) [14].
По данным C. Harrison (2005), прием АСК в дозе 75 мг/сут показан всем пациенткам с ХМПЗ как во время беременности, так и в течение по крайней мере 6 нед после родов, если отсутствуют противопоказания к такому лечению [21].

Гидроксимочевина

До недавнего времени препаратом выбора при необходимости снижения числа тромбоцитов была гидроксимочевина. Этот препарат относится к антиметаболитам и обладает многочисленными фармакологическими свойствами, основным из которых является ингибирование рибонуклеотидредуктазы. Молекула гидроксимочевины имеет небольшие размеры, поэтому может проникать через плаценту. Хотя гидроксимочевина обладает меньшим мутагенным потенциалом, чем алкилирующие средства, ее эмбриотоксичность и тератогенность продемонстрированы в многочисленных исследованиях на животных, в том числе на кроликах, крысах и обезьянах. Среди врожденных аномалий у кроликов описаны частично оссифицированные кости черепа, гидроцефалия, отсутствие глазниц и поясничных позвонков. У обезьян помимо перечисленных выше аномалий отмечены ЗВУР и повышение частота самопроизвольных абортов. Описанные пороки развития возникают при применении гидроксимочевины в высоких дозах, превышающих применяемые у человека в 10—100 раз [21].
В мировой литературе описано более 50 беременностей, протекавших на фоне приема гидроксимочевины. В подавляющем большинстве случаев они осложнялись ЗВУР, антенатальной гибелью плода, преждевременными родами. Однако эти осложнения столь же часто развиваются у беременных с ХМПЗ, не получающих гидроксимочевину. В литературе описан 1 случай множественных аномалий развития (гипоплазия гениталий, 11 пар ребер, вторичный сколиоз) и ЗВУР у женщины с ЭТ, получавшей гидроксимочевину и АСК в период зачатия и рекомбинантный ИФН ? после 16-й недели беременности. M. Perez-Encinas и др. (1994) описали 1 случай множественных аномалий развития (гипоплазия гениталий, 11 пар ребер, вторичный сколиоз) и ЗВУР у женщины с ЭТ, получавшей гидроксимочевину и АСК в период зачатия и рекомбинантный ИФН ? после 16-й недели беременности. Перечисленные пороки развития сходны с патологией новорожденных у животных, получавших гидроксимочевину [21].

Интерферон

В настоящее время большинство исследователей относят ИФН ? к препаратам выбора для циторедуктивной терапии при всех ХМПЗ во время беременности. ИФН — белки, защищающие от вирусов и бактерий и обладающие антипролиферативными (в том числе по отношению к опухолевым клеткам), дифференцирующими и иммуномодулирующими свойствами. В клинической практике используют рекомбинантные ИФН, в частности ИФН ?, с успехом применяемый при ХМПЗ [1; 3; 12; 21; 38].
ИФН подавляет пролиферацию гемопоэтических клеток-предшественников, обладает прямым ингибирующим действием на предшественников фибробластов костного мозга и является антагонистом тромбоцитарного фактора роста, трансформирующего фактора роста ? и других цитокинов, участвующих в развитии миелофиброза. ИФН ? подавляет избыточную продукцию тромбоцитов, лейкоцитов и в меньшей степени эритроцитов, патологическую миелопролиферацию, не обладает лейкозогенным действием и устраняет признаки активации тромбоцитов, что снижает риска сосудистых осложнений [1; 4; 34].
M. A. Elliott и др. (2003) проанализировали исходы 19 беременностей у 16 женщин с ЭТ, получавших Elliott. Семь пациенток принимали ИФН ? с периода зачатия в течение всей беременности. У 2 женщин препарат был отменен при подтверждении факта беременности на сроке 8 и 9 нед. У 1 женщины, получавшей ИФН ?, произошел самопроизвольный аборт в I триместре. Две последующие беременности на фоне приема ИФН ? у этой женщины завершились родами в срок. Шестнадцать из 17 беременностей закончились рождением живых детей. Среди них отмечено 6 преждевременных родов и 1 случай ЗВУР в связи с инфарктом плаценты [18].
В отечественной литературе имеются единичные сообщения о применении ИФН ? для лечения ЭТ во время беременности. По данным А. Л. Меликян и др. (2001), Н. В. Цветаевой и др. (2004, 2006) ИФН ? в разных дозах во время беременности получали всего 7 больных с ЭТ. Во всех случаях отмечено рождение в срок здоровых доношенных детей [5; 11; 12].
Данные о тератогенности стандартных доз ИФН ? в экспериментах на животных отсутствуют. Лишь превышение дозы в 20—50 раз приводит к увеличению частоты абортов у обезьян. По данным некоторых авторов, ИФН ? не проникает через плаценту и не оказывает влияния на плод. Ряд авторов показали, что ИФН ? экскретируется с молоком, поэтому грудное вскармливание женщинам с ХМПЗ, получающим ИФН ?, противопоказано [21].

Анагрелид

В 1997 г. группа американских исследователей изучила эффективность анагрелида при ХМПЗ. По результатам проведенного исследования этот препарат рекомендован для снижения тромбоцитоза у молодых больных с любыми ХМПЗ. Однако прием препарата во время беременности не рекомендован, т. к. он проникает через плаценту и может вызывать тромбоцитопению у плода. Несмотря на это в литературе описано по одному случаю нормального течения беременности и самопроизвольного аборта в I триместре беременности при применении анагрелида на ранних сроках гестации [21; 34]. Несмотря на это, Wright и др. (2001) описали 1 случай нормального течения беременности и 1 случай самопроизвольного аборта в I триместре беременности при применении анагрелида на ранних сроках гестации [21; 34].

Тромбоцитаферез

Тромбоцитаферез также является эффективным и относительно безопасным методом быстрого снижения числа тромбоцитов без какого-либо отрицательного воздействия на плод [21]. Он с успехом применялся при необходимости быстрого устранения очень высокого тромбоцитоза, осложненного тромбозом или кровотечением. Однако тромбоцитаферез является лишь симптоматическим лечением и слишком сложен технически для применения во время беременности. Он требует доступа к подключичной вене и частого повторения в связи с отсутствием стабильного снижения числа тромбоцитов, что небезопасно для здоровья матери [3; 21].

Низкомолекулярные гепарины

НМГ широко и с успехом используют во время беременности с высоким риском тромботических осложнений. Они безопаснее нефракционированного гепарина, т. к. характеризуются меньшим риском гепарин-индуцированной тромбоцитопении и остеопороза. Хотя данные препараты клинически одинаково эффективны, данные in vitro подтверждают, что НМГ оказывают меньшее стимулирующее действие на дифференцировку и подвижность трофобласта [12; 21].
Целесообразность и эффективность применения НМГ во время беременности у женщин с ХМПЗ до конца не изучена в связи с малым количеством исследований. Рядом исследователей проведен сравнительный анализ использования АСК и комбинации АСК с НМГ во II триместре беременности у женщин с ЭТ. В работе Pagliaro и др. (1996) проведен сравнительный анализ использования АСК и комбинации АСК с НМГ во II триместре беременности у женщин с ЭТ. Авторы отмечают благоприятный исход беременностей при комбинированной терапии (7 живых детей в исходе 7 беременностей) по сравнению с монотерапией АСК (2 живых детей в исходе 8 беременностей). S. Robinson и др. (2005) успешно использовали НМГ у пациенток с ИП, тем самым подтверждая возможность благоприятного исхода беременности у низ [28].
Многочисленные исследования подтверждают то, что использование антиоксидантов у беременных с высоким риском преэклампсии патогенетически обоснованно. Применение витамина С (в дозе 1000 мг/сут) и витамина E (в дозе 400 мг/сут) у пациенток с высоким риском преэклампсии показало позволяет снизить ее частоту на 50%. Достоверные данные об эффективности антиоксидантов у беременных с ХМПЗ отсутствуют. В исследовании S. Robinson и др. (2005) такую терапию получала 1 пациентка с ИП. Авторы высказывают предположение, что антиоксиданты, связывающие свободные радикалы, продуцируемые плацентой и активирующие эндотелий материнских сосудов, способствуют снижению риска осложнений беременности со стороны матери [21; 28].
В исследовании C. Harrison (2005) приводятся рекомендации по профилактике осложнений проводимого лечения перед родоразрешением. Для профилактики тромбоэмболических осложнений во время родов автор предлагает следующее: 1) использовать медицинские компрессионные чулки; 2) закончить прием АСК за 2 нед до родоразрешения в связи с высоким риском эпидуральных гематом; 3) проводить регионарную анестезию не ранее чем через 12 ч после последней профилактической дозы НМГ и не ранее чем через 24 ч после последней лечебной дозы НМГ; 4) прекратить введение НМГ в профилактических дозах за 24 ч до планового кесаревого сечения и возобновить через 3 ч после его окончания (или через 4 ч после удаления эпидурального катетера) [21].
По данным литературы, при ХМПЗ наиболее опасным по развитию тромбоэмболических осложнений является послеродовый период. Характерные для беременности изменения гемостаза сохраняются в течение 6 нед после родов. В связи с этим многие исследователи считают, что профилактика тромботических осложнений с помощью АСК, НМГ или непрямых антикоагулянтов (варфарина) необходима на протяжении всего этого периода [14; 21].

Заключение

Резюмируя приведенные данные, следует подчеркнуть в первую очередь, что у женщин с ХМПЗ возможны нормальные беременность и роды. Однако течение беременности и родоразрешение у этих пациенток характеризуются высокой частотой осложнений со стороны как плода, так и матери. Необходим также контроль болезни матери. В связи с этим показано тщательное совместное наблюдение беременной акушером и гематологом. Родоразрешение беременных с ХМПЗ должны проводить высококвалифицированные специалисты в специализированных учреждениях. Лечение гематологического заболевания и достижение устойчивой ремиссии до беременности способствуют благоприятному исходу беременности и родов для матери и ребенка. В связи с тем что сочетание ХМПЗ с беременностью наблюдается редко, необходимо тесное сотрудничество исследователей в этой области для проведения кооперированных рандомизированных клинических исследований.
На данном этапе остается много нерешенных вопросов, касающихся тактики ведения беременности у женщин с ХМПЗ. Отсутствуют данные об исследованиях системы гемостаза и ее изменениях при ХМПЗ во время беременности. Вследствие этого нет четких показаний к антикоагулянтной и антиагрегантной терапии. Не прослежены развитие детей, рожденных женщинами ХМПЗ, а также отдаленные результаты их течения после родов.

Сокращения

АСК — ацетилсалициловая кислота.
ИМ — идиопатический миелофиброз.
ИП — истинная полицитемия.
ИФН — интерферон.
ЗВУР — задержка внутриутробного развития плода.
МПЗ — миелопролиферативное заболевание.
НМГ — низкомолекулярный гепарин.
ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии.
ХМПЗ — хроническое миелопролиферативное заболевание.
ЭТ — эссенциальная тромбоцитемия.

 

Таблица - Беременности у больных с истинной полицитемией

 

Таблица - Беременности у больных с идиопатическим миелофиброзом

 

Скачать файл статьи "СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ТЕЧЕНИИ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С ХРОНИЧЕСКИМИ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ" в формате PDF (399 Kb)


ЛЕЙКОЗЫ И БЕРЕМЕННОСТЬ
Е.С. Полушкина, Р.Г. Шмаков, Н.Д. Хорошко, М.А. Соколова, Н.В. Цветаева

В настоящее время в связи с «омоложением» онкогематологических заболеваний, в частности острых и хронических лейкозов, перед акушерами-гинекологами все чаще встаёт задача сохранения и восстановления репродуктивной функции у таких пациенток.


В настоящее время отмечается тенденция роста числа онкологических заболеваний во время беременности, что, возможно, связано с формированием семьи и планированием беременности в более старшем возрасте, а также с более ранней диагностикой онкологических заболеваний. Из онкогематологических заболеваний во время беременности чаще всего встречаются лимфомы (1 на 1000—6000 беременностей), лейкозы наблюдаются реже (1 на 75 000—100 000 беременностей). Произошедшие перемены во взглядах на патогенез и принципиально новый лечебный подход в онкогематологии, появление новых классов препаратов позволили добиться хороших результатов в терапии всех гемобластозов. Пятилетняя выживаемость возросла до 40–90% в зависимости от формы и стадии гемобластоза [19]. Поскольку многие онкогематологические заболевания, не встречающиеся ранее у женщин репродуктивного возраста, имеют тенденцию к росту и «омоложению», перед акушерами-гинекологами все чаще встаёт задача сохранения и восстановления репродуктивной функции.
Острые лейкозы и беременность
К острым лейкозам (ОЛ) относится разнородная группа клонально обусловленных опухолевых заболеваний системы крови. Они характеризуются первичным поражением костного мозга незрелыми кроветворными (бластными) клетками и инфильтрацией органов и тканей. ОЛ встречаются с частотой 4–5 случаев на 100 000 человек, их частота в структуре злокачественных опухолевых заболеваний составляет всего лишь 3 %, но они являются самыми распространёнными среди гемобластозов [2].
Во время беременности 2/3 всех острых лейкозов составляет острый миелобластный лейкоз (ОМЛ), диагностика которого обычно приходится на II или III триместры. Наиболее грозные осложнения ОЛ во время беременности — тяжёлые геморрагические синдромы, связанные чаще всего с тромбоцитопенией, обусловленной как лейкозным процессом, так и депрессией кроветворения при полихимиотерапии. При отсутствии лечения ОЛ приводит к смерти в течение нескольких месяцев. Поэтому во время беременности отложить лечение можно в случае диагностики заболевания незадолго до родов. В отличие от лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом, тактика ведения беременности при ОЛ должна быть более направлена на прерывание беременности в I и начале II триместров и на преждевременное родоразрешение в III триместре. Терапевтическая тактика при ОЛ определяется необходимостью в срочном начале лечения после оценки гематологического статуса, прогнозом заболевания, риском химиотерапии для плода, риском прерывания беременности или её сохранения. К основным методам лечения ОЛ во время беременности относятся полихимиотерапия, поддерживающее лечение при развитии побочных эффектов (антибактериальная, противовирусная, противогрибковая терапия), заместительная трансфузионная терапия, а также экстракорпоральные методы, например, лейкоцитаферез, который проводится при высоком лейкоцитозе. Беременность не влияет на течение ОЛ, однако при выявлении заболевания во время беременности отсрочка лечения до послеродового периода связана с высокой частотой материнской смертности. Поэтому при впервые выявленном ОЛ во время беременности проводится по возможности раннее начало лечения с подбором схемы полихимиотерапии, разрешенной во время беременности [10, 12].
В случае начала полихимиотерапии в I триместре беременности показано её прерывание. Например, антрациклин, применяемый для лечения ОПЛ в I триместре, обладает тератогенным действием (до 85% случаев) с развитием аномалий нервной и сердечно-сосудистой систем, в то время как при назначении его во II и III триместрах отмечены нормальное течение беременности и рождение здоровых детей. Следует отметить, что у любой здоровой женщины существует риск развития врождённых аномалий у плода, обусловленных спорадически возникшими мутациями, поэтому крайне сложно дифференцировать причину таких аномалий плода у беременных с ОЛ и их связь с химиотерапией. Некоторые схемы полихимиотерапии (например, цитарабин, доксорубицин, этопозид) не обладают тератогенным действием даже при применении в I триместре. Во II и III триместрах возможно проведение схем лечения с цитарабином и доксорубицином под строгим контролем за состоянием плода и наблюдением за развитием конечностей. В исследовании французских авторов ни у одного из новорождённых, матерям которых проводили химиотерапию во II и III триместрах, не были обнаружены врождённые аномалии. В зависимости от интенсивности полихимиотерапии и применяемых химиопрепаратов 25% беременностей заканчиваются неразвивающейся беременностью в I триместре, и в 13% происходит антенатальная гибель плода во II и III триместрах. Синдром внутриутробной задержки развития плода и преждевременные роды происходят чаще всего - в 40–50% случаев. Для индукции ремиссии у беременных женщин с ОЛ применяют комбинации препаратов, способствующие восстановлению функции костного мозга с минимальным числом побочных эффектов и относительно мягкой миелосупрессией, что позволяет пролонгировать беременность до срока родоразрешения. При отсутствии эффекта от терапии, направленной на индукцию ремиссии, лечение продолжают во время беременности до исчезновения бластных клеток и восстановления костного мозга [12, 18].
Самыми распространенными осложнениями полихимиотерапии являются инфекционные процессы различной локализации, тошнота, рвота, панцитопения, поэтому всем беременным проводится поддерживающая терапия. Нейтропения, например, проявляется высоким риском развития бактериальной и грибковой инфекций, требующих применения антибиотиков широкого спектра действия. Анемия и тромбоцитопения диктуют необходимость проведения трансфузионной терапии компонентами крови для профилактики кровотечения; при некоторых состояниях, в частности при нейтропеническом энтероколите, проводится парентеральное питание [18, 19].
Оперативное родоразрешение (кесарево сечение) производится только после достижения гематологической ремиссии, то есть восстановлении показателей крови, при отсутствии инфекционных осложнений и после восстановления костного мозга после проведённого лечения. У этих пациенток родоразрешение необходимо проводить перед следующим курсом полихимиотерапии для избежания миелосупрессии у новорождённого. В случае диагностики заболевания в поздние сроки беременности перед врачом стоит сложный выбор между экстренным родоразрешением у женщины с развернутой клинической картиной ОЛ и началом лечения во время беременности. Однако применение полихимиотерапии с целью достижения ремиссии заболевания ограничено сроками родоразрешения, так как она не проводится непосредственно перед родами и должна быть закончена за несколько недель до них. Вне беременности после достижения ремиссии проводится курс консолидации, включающий трансплантацию аллогенных стволовых клеток или высокодозную химиотерапию с введением аутологичных стволовых клеток, полученных во время восстановления после индукции ремиссии или интенсивной химиотерапии. Однако все перечисленные методы лечения противопоказаны для использования во время беременности, поэтому консолидация ремиссии должна быть отложена до послеродового периода [6, 10].
Особую значимость во время беременности имеет острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) в связи с высокой частотой развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Для лечения ОПЛ вне беременности применяют химиотерапию (антрациклин), а также ретиноиды - полный транс-изомер ретиноевой кислоты — ATRA. Индукция ремиссии ОПЛ с помощью ATRA значительно уменьшает риск кровотечения, вызванного коагулопатией, характерной для этого вида лейкоза. Однако известно, что ретиноиды обладают тератогенным эффектом (ретиноидная эмбриопатия), поэтому применение их в I триместре беременности противопоказано. В литературе имеются немногочисленные противоречивые данные о назначении ATRA во время беременности. Есть сообщение о лечении ATRA в I триместре беременности и отсутствии врождённых аномалий развития у новорождённого, в других наблюдениях сообщается о многочисленных побочных эффектах препарата— от плодовой аритмии до преждевременных родов. В другом исследовании при сравнении содержания ATRA в пуповинной крови и сыворотке новорождённых было выявлено, что в сыворотке детей препарат отсутствовал. Единого мнения о применении ATRA во время беременности нет, однако все исследователи рекомендуют начинать лечение и химиотерапию со II или III триместра. Если заболевание выявлено в поздние сроки беременности и планируется оперативное родоразрешение до начала лечения, необходимо уделить особое внимание исследованию параметров системы гемостаза. Это связано с тем, что для ОПЛ характерно раннее развитие геморрагического синдрома в результате диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто приводящего к летальным исходам. Именно поэтому проведение хирургического вмешательства у женщин ОПЛ без лечения представляет собой очень высокий риск развития тяжёлого коагулопатического кровотечения [12, 18].
Около 75% женщин достигают полной ремиссии острого миело- или лимфобластного лейкоза во время беременности, но общая выживаемость при этом не увеличивается. Исход и прогноз ОМЛ во многом зависит от возраста больной. Молодые пациентки, в том числе беременные, имеют благоприятный прогноз, для 40–50% пациентов до 40 лет характерна длительная безрецидивная выживаемость, однако около 10–15% пациентов с ОМЛ полностью рефрактерны к лечению и имеют неблагоприятный прогноз. Прогноз ОПЛ хороший, 5-летняя выживаемость составляет 75% и более. Прогноз ОЛЛ у взрослых хуже, чем у детей, у которых в большинстве случаев удаётся добиться излечения [2, 18, 19].
Хронические лейкозы и беременность
К хроническим лейкозам относится большая группа хронических миелопролиферативных заболеваний (ХМПЗ), а также лимфопролиферативные лейкозы — хронический лимфолейкоз (ХЛЛ). По классификации ВОЗ среди хронических миелопролиферативных заболеваний выделены хронический миелолейкоз (ХМЛ) с Филадельфийской хромосомой (Ph-хромосома) и Ph-негативные миелопролиферативные заболевания. К Ph-негативным миелопролиферативным заболеваниям относят эссенциальную тромбоцитемию, истинную полицитемию, идиопатический миелофиброз, хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз (или гиперэозинофильный синдром), мастоцитоз и неклассифицируемые миелопролиферативные заболевания [2]. Беременность при четырёх последних заболеваниях описана в единичных случаях.
Хронические миелопролиферативные лейкозы и беременность
Средний возраст пациентов с хроническими миелопролиферативными заболеваниями составляет 50–60 лет, поэтому сочетание этих заболеваний с беременностью встречается достаточно редко. В последние годы наблюдается тенденция к увеличению частоты этих заболеваний у женщин репродуктивного возраста, вследствие чего растёт число беременных с ХМПЗ. Последнее потребовало разработки новых схем лечения, а также специального подхода к ведению беременности, родов и послеродового периода [3, 4].
Ведение беременности, родов и послеродового периода у женщин с ХМПЗ — непростая задача. В прошлом в большинстве случаев при их сочетании с беременностью проводили её прерывание. В настоящее время применение новых подходов к лечению ХМПЗ и их отдельных проявлений, а также профилактика тромбогеморрагических осложнений и нарушений микроциркуляции увеличили длительность жизни больных, улучшили её качество и прогноз заболевания, что позволяет сохранять беременность. В отечественной и зарубежной литературе опубликовано незначительное число исследований по анализу течения и ведения беременностей у женщин с ХМПЗ, поэтому до сих пор отсутствует единая тактика терапии этих заболеваний у беременных, ведения самой беременности, родов и послеродового периода.
Во время беременности диагноз ХМПЗ устанавливают согласно общепринятым критериям с изучением трепанобиоптата костного мозга с помощью морфологического, иммунофенотипического и цитогенетического методов, обнаружением в клетках костного мозга Ph-хромосомы при подозрении на хронический миелолейкоз (ХМЛ) [3].
Эссенциальная тромбоцитемия — самое распространённое заболевание из ХМПЗ у женщин репродуктивного возраста. Наибольшее количество случаев беременности при эссенциальной тромбоцитемии описано T. Barbui и соавт. В отечественной литературе имеется лишь несколько описаний отдельных случаев беременностей у женщин с эссенциальной тромбоцитемией [5]. Истинную полицитемию диагностируют у больных до 40 лет лишь в 15% случаев. Заболеваемость женщин растёт в течение репродуктивного периода: с 0,04 на 100 000 в 20–34 года до 0,25 на 100 000 в 35–39 лет. В литературе имеется 13 сообщений о 49 беременностях у женщин с истинной полицитемией [16]. У женщин репродуктивного возраста идиопатический миелофиброз встречают реже других миелопролиферативных заболеваний. Это, наряду с неблагоприятным прогнозом, объясняет крайне малое число наблюдений данного заболевания во время беременности. В базе данных PubMed описано всего 4 случая беременности у женщин с идиопатическим миелофиброзом [20].
В 1978 г. Hoagland и Silverstein впервые описали случай неосложненного течения беременности у двух женщин с эссенциальной тромбоцитемией. В настоящее время в литературе приведены данные приблизительно о 300 беременностях у больных эссенциальной тромбоцитемией, однако они в основном являются ретроспективными и описывают разные подходы к лечению. По данным литературы успешное завершение беременности отмечено в 60% случаев, в остальных 40% были потери беременности. Достоверно чаще по сравнению с нормальной популяцией встречаются самопроизвольные аборты в I триместре (26–36% по сравнению с 15–20%) и антенатальная гибель плода на поздних сроках беременности (5–9,6% по сравнению с 0,5%). Кроме того, в 4,0–5,1% беременностей отмечают синдром задержки внутриутробного развития плода, в 5,6–8,0% — преждевременные роды, в 2,8% — отслойку нормально расположенной плаценты [8, 9, 11].
Многие авторы описывают разнообразные осложнения у матери. Важно отметить, что тромбозы сосудов и транзиторные ишемические атаки в основном отмечаются в послеродовом периоде, что указывает на необходимость длительной послеродовой профилактики данных осложнений. Кровотечения, в основном незначительные, встречаются в 4–5% случаев, хотя имеются сообщения о трёх случаях массивных кровотечений при сочетании эссенциальной тромбоцитемии с приобретённым синдромом фон Виллебранда [9, 16].
В исследовании T. Barbui и соавт. в 204 (44%) случаях из 461 беременности у женщин с эссенциальной тромбоцитемией и истинной полицитемией отмечен неблагоприятный исход, что почти в 3 раза чаще, чем в общей популяции. Инфаркты плаценты описаны в 18 случаях, в 11 из которых отмечен синдром задержки внутриутробного развития плода. Отслойку плаценты наблюдали у 9 беременных (3,6%), в то время как в общей популяции она встречается в 1% случаев. Частота преэклампсии сходна с таковой в популяции (1,9 и 1,7% соответственно). Кровотечения и тромботические осложнения во время беременности и после родов встречались с одинаковой частотой — у 13 (5,2%) женщин [5, 8, 9].
По данным литературы из 49 случаев беременностей у женщин с истинной полицитемией живыми родились 29 (59%) детей. Из живых новорождённых 5 умерли в раннем неонатальном периоде. Как и при эссенциальной тромбоцитемии, наиболее частые осложнения беременности при истинной полицитемии: самопроизвольные выкидыши в I триместре беременности — 9 случаев (18,4%), поздние выкидыши и задержка внутриутробного развития плода — 8 случаев (16,3%). Преждевременные роды наблюдали у 9 (18,4%) женщин. Во время беременности у 10 женщин отмечены тяжёлые осложнения. Так, по данным J. P. Crowley и др. (1987), после планового родоразрешения у больной развился ДВС-синдром, тромбоз глубокой вены бедра, тромбоэмболия лёгочной артерии и тромбоз сагитального синуса, что привело к смерти пациентки [16].
В настоящее время большое внимание уделяется изучению нового молекулярного маркера — соматической точечной мутации гена Jak2V617F, локализованной на коротком плече 9 хромосомы. Данная мутация была впервые обнаружена у 90–95% пациентов с истинной полицитемией, у 50–70% больных с эссенциальной тромбоцитемией и у 40–50% — с идиопатическим миелофиброзом. Отсутствие же данной мутации не исключает наличие ХМПЗ. Опубликованы единичные исследования о взаимосвязи Jak2V617F с развитием тромботических осложнений. В исследовании Passamonti et al. 49% женщин с эссенциальной тромбоцитемией были носителями Jak2V617F мутации, где уровень гемоглобина был значительно выше по сравнению с Jak2V617F-негативными пациентами. Было показано, что выявление этого молекулярного маркера является независимым фактором риска развития осложнений беременности, однако влияние мутации недостаточно изучено и требует дальнейшего исследования [15].
Для течения беременности важен ряд физиологических адаптационных изменений в организме женщины, которые необходимы для нормального функционирования фето-плацентарной системы, а также для подготовки организма матери к предстоящим родам, которые, несомненно, являются стрессом как для организма матери, так и ребёнка. При миелопролиферативном заболевании имеется неполноценность стенок кровеносных сосудов и эндотелия. Эндотелий обладает высокой чувствительностью к лейкоцитарным протеазам, что ведёт к развитию так называемого синдрома лейкостаза, который усугубляется стазом крови и гипоксией. Одно из основных проявлений ХМПЗ — гипертромбоцитоз, способствующий развитию как тромбоза, так и кровотечения. Именно поэтому при ведении беременности необходимо помнить, что любое нарушение баланса гемостаза может привести к развитию тромбогеморрагических осложнений [1, 14].
Следует отметить, что сочетание гипертромбоцитоза и беременности само по себе — фактор риска развития тромботических осложнений. Однако этот риск ещё более возрастает при наследственной или приобретённой тромбофилии. Антифосфолипидный синдром — ведущая причина тромбозов во время беременности, а при сочетании его с ХМПЗ тромбогенный риск значительно возрастает. У пациенток с ХМПЗ и антифосфолипидным синдромом на протяжении всей беременности отмечается гиперактивность плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза [3, 4].
К основным патогенетическим особенностям ХМПЗ относятся: гипертромбоцитоз; гиперактивность тромбоцитарного гемостаза (связанная с повышенным количеством тромбоцитов); дополнительные факторы тромбофилии (волчаночный антикоагулянт, гипергомоцистеинемия, мутация гена метилентетрагидрофолатредуктазы, аномалия фактора V Лейдена или протромбина); гиперкоагуляция, обусловленная как гипертромбоцитозом, так и дополнительными факторами тромбофилии. При ХМПЗ, в первую очередь при эритремии, важную роль в нарушении микроциркуляции крови имеют полиглобулия и сгущение крови, характеризующиеся повышением гематокрита, гемоглобина и эритроцитов в крови, снижением СОЭ [1, 4].
В связи с тем, что все ХМПЗ имеют общие клинико-морфологические характеристики, принципы ведения беременности, родов и послеродового периода у данной группы пациенток во многом сходны. В зависимости от риска сосудистых осложнений у матери и патологии при беременности существуют различные возможности лечения — от назначения антиагрегантной терапии, низкомолекулярного гепарина до циторедуктивной терапии (ИФН-?).
Тактика ведения беременности, родов и послеродового периода зависит от течения заболевания, исходов предшествующих беременностей и гематологического статуса женщины и включает оценку риска развития тромбогеморрагических осложнений. C. Harrison (2005) указывает на факторы риска осложнений у беременных с ХМПЗ. Среди них он выделяет венозные или артериальные тромбозы и кровотечения (вне или во время беременности) в анамнезе; осложнения предыдущих беременностей, обусловленные миелопролиферативным заболеванием (более трёх ранних самопроизвольных выкидышей в I триместре, один поздний самопроизвольный выкидыш во II триместре или преждевременные роды); неразвивающуюся беременность или антенатальную гибель плода; массивное кровотечение до или после родов; тяжёлую преэклампсию; уровень тромбоцитов более 1500?109/л [9].
При ведении беременности у женщин с ХМПЗ наибольшие сложности связаны с подбором терапии для коррекции гемостазиологических параметров. При необходимости проведения циторедукции, направленной на снижение числа тромбоцитов, самым безопасным препаратом выбора служит рекомбинантный ИФН-?. Многочисленные исследования подтверждают отсутствие эмбриотоксического и тератогенного воздействия ИФН-?. Данные о тератогенности стандартных доз ИФН-? в экспериментах на животных отсутствуют. Лишь превышение дозы в 20–50 раз приводит к увеличению частоты абортов у обезьян. ИФН-? не проникает через плаценту и не оказывает вредного влияния на плод, однако было показано, что он экскретируется с молоком, поэтому грудное вскармливание противопоказано. До появления иматиниба ИФН-? был также препаратом выбора для лечения ХМЛ. В литературе опубликовано несколько сообщений о применении ИФН-? у беременных с ХМЛ. Все беременности закончились рождением здоровых детей, осложнений со стороны матери также не было отмечено. В связи с вышеизложенным многие исследователи считают, что ИФН-? — препарат выбора и у женщин с ХМЛ во время беременности [8, 9, 11, 16].
До недавнего времени препаратом выбора для циторедуктивной терапии была гидроксимочевина, молекула которой имеет небольшие размеры, поэтому может проникать через плаценту. Хотя препарат обладает меньшим мутагенным потенциалом, чем алкилирующие средства, его эмбриотоксичность и тератогенность продемонстрированы в многочисленных исследованиях на животных, в том числе на кроликах, крысах и обезьянах. Среди врождённых аномалий у кроликов описаны частично оссифицированные кости черепа, гидроцефалия, отсутствие глазниц и поясничных позвонков. У обезьян помимо перечисленных выше аномалий отмечены задержка внутриутробного развития и увеличение частоты самопроизвольных выкидышей. Описанные пороки развития возникают при применении гидроксимочевины в высоких дозах, превышающих применяемые у человека в 10–100 раз [11].
В литературе описано более 50 беременностей, протекавших на фоне приёма гидроксимочевины. В подавляющем большинстве случаев они осложнялись задержкой внутриутробного развития, антенатальной гибелью плода, преждевременными родами. Однако эти осложнения столь же часто развиваются у беременных с ХМПЗ, не получающих гидроксимочевину. M. Perez-Encinas и др. (1994) описали случай множественных аномалий развития (гипоплазия гениталий, 11 пар рёбер, вторичный сколиоз) и задержку внутриутробного развития плода у женщины с эссенциальной тромбоцитемией, получавшей гидроксимочевину и ацетилсалициловую кислоту на ранних сроках беременности и рекомбинантный ИФН-? после 16-й недели беременности. Перечисленные пороки развития сходны с патологией новорождённых у животных, получавших гидроксимочевину [9].
С учётом патогенеза ХМПЗ, а также изменений системы гемостаза во время беременности существует необходимость применения ацетилсалициловой кислоты. Безопасность назначения низких доз ацетилсалициловой кислоты во время беременности доказана в 1994 г. в исследовании CLASP (Collaborative Low-dose Aspirin Study in Pregnancy — Объединённое исследование применения аспирина? в низких дозах во время беременности). Кроме того, по мнению многих исследователей, ацетилсалициловая кислота — препарат выбора для профилактики и лечения сосудистых осложнений во время беременности и при отсутствии миелопролиферативного заболевания. Назначение антиагрегантов патогенетически обосновано еще и тем, что при ХМПЗ сосуществуют различные формы дисфункции тромбоцитов в виде нарушений, обусловленных внутрисосудистой агрегацией, тромбообразованием, воздействием минидоз агрегирующих агентов и метаболитов, образующихся в зонах гипоксии и т.д. Поэтому после применения антиагрегантов функция тромбоцитов у этих больных значительно улучшается. Оптимальная доза ацетисалициловой кислоты — предмет обсуждений, так как в литературе есть данные о её применении в дозах от 50 до 300 мг/сут. Учитывая, что эффективность препарата отмечена при использовании дозы менее 100 мг/сут, а при её увеличении возрастает риск развития побочных эффектов, рекомендуемая дозировка может быть снижена до 50 мг/сут. Следует учитывать, что ацетилсалициловая кислота может спровоцировать геморрагические осложнения у беременных с хроническими миелопролиферативными заболеваниями, особенно при высоком тромбоцитозе или дефиците фактора фон Виллебранда [9, 11, 16,21].
Целесообразность и эффективность применения низкомолекулярных гепаринов (НМГ) во время беременности у женщин с ХМПЗ до конца не изучены в связи с малым количеством исследований. В работе Pagliaro и др. (1996) проведён сравнительный анализ использования ацетилсалициловой кислоты и комбинации ее с НМГ во II триместре беременности у женщин с эссенциальной тромбоцитемией. Авторы отмечают благоприятный исход беременностей при комбинированной терапии (7 живых детей в исходе 7 беременностей) по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой (2 живых детей в исходе 8 беременностей). S. Robinson и др. (2005) успешно использовали НМГ у пациенток с истинной полицитемией, тем самым подтверждая возможность благоприятного исхода беременности при данном заболевании. НМГ назначают в случае развития гиперкоагуляции, не характерной для определённого срока беременности, при признаках активации внутрисосудистого свертывания крови, а также при наличии дополнительных факторов тромбофилии [16].
При отсутствии достаточного эффекта от проводимой терапии нарушений в плазменном звене гемостаза в особых случаях применяются экстракорпоральные методы лечения - плазмаферез. Показаниями к проведению плазмафереза у женщин с ХМПЗ во время беременности являются антифосфолипидный синдром, выраженная гиперкоагуляция при наличии дополнительных факторов тромбофилии, не поддающаяся коррекции медикаментозными препаратами. В зарубежной литературе имеется несколько сообщений о применении тромбоцитафереза во время беременности у женщин с ХМПЗ. Это эффективный и относительно безопасный метод для быстрого снижения числа тромбоцитов без какого-либо отрицательного воздействия на плод . Тромбоцитаферез с успехом применялся при необходимости быстрого удаления большого количества тромбоцитов при гипертромбоцитозе, осложненном тромбозом или кровотечением, и при неэффективности циторедуктивной терапии. Однако эффект от применения тромбоцитафереза временный, он является лишь симптоматическим лечением и слишком сложен технически для применения во время беременности. Он требует доступа к подключичной вене и частого повторения в связи с отсутствием стабильного снижения числа тромбоцитов, что небезопасно для здоровья матери [8,11, 21].
В исследованиях, проведённых на животных, была доказана тератогенность гливека, поэтому в рекомендации по использованию этого препарата у женщин входит обязательное предохранение от беременности. В литературе описано 23 случая беременностей у женщин, леченных гливеком. У всех пациенток была диагностирована хроническая фаза заболевания за исключением одной беременной в фазе акселерации. Среди исходов беременностей были отмечены: 4 самопроизвольных выкидыша в I триместре, 1 искусственное прерывание беременности, 18 родов, завершившихся рождением 19 здоровых детей без значимых генетических аномалий (гипоспадия у 1 новорождённого). В 13 случаях гливек был отменён в сроке 4–9 недель, из них 11 пациенткам было продолжено лечение другими препаратами (ИФН-?, гидроксимочевина, лейкоцитаферез) либо возобновлено лечение гливеком во 2-й половине беременности. У 5 пациенток, леченных гливеком на протяжении всей беременности, был сохранён полный цитогенетический ответ [13, 18]. Russel и соавт. (2007) провели исследование концентрации гливека и его активного метаболита в материнской и пуповинной крови, а также в грудном молоке. Было показано, что концентрация препарата и его метаболита в пуповине очень низкая или не определяется, и они плохо проникают через сформированную плаценту. Таким образом, применять гливек целесообразно со II триместра беременности. В связи с тем, что иматиниб экскретируется с грудным молоком, естественное вскармливание при лечении этим препаратом противопоказано [17].
Многочисленные исследования подтверждают, что использование антиоксидантов у беременных с высоким риском преэклампсии патогенетически обосновано. Применение витамина С (в дозе 1000 мг/сут) и витамина E (в дозе 400 мг/сут) у пациенток с высоким риском преэклампсии позволяет снизить её частоту на 50%. Достоверные данные об эффективности антиоксидантов у беременных с ХМПЗ отсутствуют. В исследовании S. Robinson и соавт. (2005) такую терапию получала 1 пациентка с истинной полицитемией. Авторы высказывают предположение, что антиоксиданты, связывающие свободные радикалы, продуцируемые плацентой и активирующие эндотелий материнских сосудов, способствуют снижению риска осложнений беременности со стороны матери [16].
Профилактика тромбоэмболических осложнений перед родоразрешением включает: медицинский компрессионный трикотаж во время родоразрешения; отмену ацетилсалициловой кислоты за 2 недели до родоразрешения в связи с высоким риском гематом эпидурального пространства; отмену низкомолекулярного гепарина в профилактической дозе за 12 ч до регионарной анестезии, а лечебной дозы - за 24 ч. При плановом кесаревом сечении возобновление антикоагулянтного лечения возможно через 3 ч после его окончания или через 4 ч после удаления эпидурального катетера [9].
Наиболее опасен по развитию тромбоэмболических осложнений послеродовый период. Характерные для беременности изменения гемостаза сохраняются в течение 6 недель после родов. Поэтому в послеродовом периоде продолжают терапию, проводимую во время беременности [8, 9, 21] .
При необходимости продолжения лечения препаратами ИФН-? и ингибиторами тирозинкиназ у женщин с миелопролиферативными заболеваниями грудное вскармливание противопоказано, поскольку эти препараты экскретируются с молоком. Например, при лечении препаратами ИФН-? во время грудного вскармливания у новорождённых развивается тромбоцитопения.
Особый интерес представляют случаи беременности у женщин с ХМЛ. В литературе систематизированные исследования беременности при хроническом миелолейкозе отсутствуют, имеются лишь отдельные клинические описания, поэтому не разработаны единые показания для планирования беременности, тактика ее ведения, терапевтические подходы. У женщин с ХМЛ репродуктивные потери и тромбогеморрагические осложнения встречаются редко, что, по-видимому, связано с отсутствием значимых изменений в системе гемостаза. Самым дискутабельным и сложным вопросом ведения беременности при ХМЛ является терапевтическая тактика: с одной стороны, это возможность прогрессирования заболевания в случае отмены лечения во время беременности, а с другой – возможное тератогенное действие лекарственных средств [13, 19].
Резюмируя приведённые данные, следует подчеркнуть в первую очередь, что у женщин с ХМПЗ возможны нормальные беременность и роды. Беременность не влияет на течение заболевания. Без адекватной терапии беременность у женщин с миелопролиферативными заболеваниями характеризуется высокой частотой репродуктивных потерь и осложнений беременности, высоким риск тромбогеморрагических осложнений во время беременности, родов и в послеродовом периоде.
Хронический лимфолейкоз и беременность
Хронический лимфолейкоз — наиболее редкая форма гемобластозов во время беременности. В базе данных Medline описано всего несколько таких случаев, первый случай ХЛЛ во время беременности описали только в 1996 г. Сrisomalis L. и соавт.
У беременных с ХЛЛ помимо лимфоцитоза, инфильтрации костного мозга, лимфатических узлов и печени часто встречают аутоиммунную патологию и рецидивирующие инфекции, например дыхательных или мочеполовых путей, а также анемию, что требует назначения антибактериальной и противоанемической терапии. Число лейкоцитов может достигать 60?109/л. В плаценте представлено большое количество лимфоцитов в межворсинчатом пространстве [2].
Ведение беременности при ХЛЛ — сложная задача в связи с возможным действием как заболевания, так и препаратов на мать и плод. Большинство цитостатических препаратов потенциально тератогенны, особенно при использовании в I триместре во время органогенеза. Наиболее тератогенны бусульфан, хлорамбуцил, фторурацил, циклофосфамид, метотрексат и тиогуанин. При использовании химиотерапии в I триместре в 25% случаев наблюдают неразвивающиеся беременности, во II и III триместрах в 13% — поздние выкидыши и антенатальную гибель плода. При использовании антагонистов фолатов и алкилирующих агентов в I триместре риск аномалий у плода превышает 25%. По сравнению с острыми лейкозами, требующими немедленного начала лечения, при ХЛЛ лечение может быть отложено в связи с медленным развитием заболевания, требующим лечения от нескольких месяцев до нескольких лет. Однако существует риск лейкостаза и плацентарной недостаточности с задержкой внутриутробного развития и высокой смертности при отсутствии лечения во время беременности [18, 19].
Терапевтический цитаферез был с успехом применен при лечении острых и хронических лейкозов для быстрого снижения числа лейкоцитов у пациентов с высоким риском окклюзии сосудов. Лейкоцитаферез редко используется для лечения ХЛЛ, так как постоянная механическая циторедукция не способствует продлению жизни пациентов, является дорогой и требующей длительного времени процедурой. Однако это лечение обладает преимуществами в ситуациях, когда необходима кратковременная отсрочка химиотерапии у беременных. Именно поэтому при сочетании беременности с ХЛЛ терапевтический цитаферез может быть с успехом использован, начиная в ранних сроков и до её завершения. В связи с отсутствием тератогенного эффекта цитаферез — оптимальное симптоматическое лечение у беременных с ХЛЛ [6, 18].
В литературе, касающейся течения беременностей у женщин с лейкозами, данные о состоянии здоровья новорожденных крайне немногочисленны. Следует отметить, что физическое здоровье детей, рождённых пациентками с острыми и хроническими лейкозами, не отличается от здоровья детей в общей популяции. У новорождённых следует проводить гематологическое обследование в связи с проникновением через плаценту химиопрепаратов и возможным развитием панцитопении.
Таким образом, все женщины с лейкозами нуждаются в тщательном совместном наблюдении акушером и гематологом. Родоразрешение беременных должно проводиться в специализированных учреждениях. Лечение гематологического заболевания и достижение устойчивой ремиссии до беременности способствует благоприятному исходу беременности и родов для матери и ребёнка. В связи с тем, что сочетание лейкозов с беременностью встречается редко, необходимо тесное сотрудничество исследователей в этой области для проведения совместных рандомизированных клинических исследований.

Список литературы к статье Е.С. Полушкина, Р.Г. Шмаков, Н.Д. Хорошко, М.А. Соколова, Н.В. Цветаева «Лейкозы и беременность»
1. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза / – М.: Издательство «Ньюдиамед-АО», 2000. – 224с.
2. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей / Под ред. М. А. Волковой. — М.: Медицина, 2007. — 1120 с.
3. Хорошко Н. Д., Цветаева Н. В., Туркина А. Г.и др. Новые тенденции в лечении хронических миелопр



ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ У ЖЕНЩИН С РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Волочаева М.В., Параконная А.А., Шмаков Р.Г.

По данным отечественной статистики за последние 10 лет заболеваемость раком молочной железы (РМЖ) выросла на 32,5%, при этом с каждым годом увеличивается число женщин, болеющих раком в более молодом возрасте. РМЖ занимает 2 место по частоте встречаемости среди всех злокачественных новообразований, диагностируемых во время беременности. До настоящего времени не разработаны четкие алгоритмы ведения беременности у женщин с раком молочной железы, ассоциированным с беременностью (РМЖАБ)
Цель: определить оптимальную тактику ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин с РМЖАБ и оценить состояние здоровья их новорожденных.
Материалы и методы: особенности течения беременности, родов и послеродового периода были прослежены проспективно у 11 женщин с РМЖАБ, наблюдавшихся совместно в РОНЦ и НЦ АГиП с 2007 по 2011г.
Результаты: возраст, наблюдаемых женщин в среднем составил 33,5±4,2 лет (от 25 до 41 лет). РМЖАБ диагностирован у 11 женщин. У 7 пациенток заболевание выявлено во II триместре беременности, у 4 - в III триместре. Для диагностики заболевания использовали УЗИ с последующим подтверждением диагноза морфологически при CORЕ-биопсии.
I стадия заболевания была диагностирована у одной пациентки, IIA - у 5-х , III –и стадии – у 3-х женщин. У двух женщин диагностирована IV стадия заболевания с метастазами в печень. Первым этапом лечения у 3 женщин было проведение хирургического лечения во II триместре беременности: в одном случае – радикальная мастэктомия, у одной женщины – радикальная резекция справа и в одном случае – секторальной резекции. Сочетание хирургического лечения и полихимиотерапии (ПХТ) по схеме АС (доксорубицин, циклофосфамид) во время беременности было проведено 1 пациентке. Следует подчеркнуть, что оставшимся двум женщинам было рекомендовано проведение ПХТ, от которой пациентки категорически отказались, и ПХТ проводилась в адъювантном режиме в послеродовом периоде. Еще 2 женщинам проводилась только неоадъювантная ПХТ по схеме АС во II и III триместрах. Беременность протекала без осложнений у 2 женщин с верифицированным диагнозом РМЖАБ. У 3-х женщин наблюдалась угроза прерывания беременности. Другим частым осложнением беременности была анемия, которая отмечалась у 8 из 11 женщин, из них у 2-х после ПХТ. Своевременные роды были у 3 женщин, 6 женщин были родоразрешены преждевременно (5 - на 34-36 неделях беременности, одна – на 27-28 неделе беременности) в связи с необходимостью лечения РМЖ. У 2-х пациенток в настоящее время срок беременности 33-34 недели. Родоразрешены путем операции кесарева сечения 6 женщин. Показанием к плановой операции в 3 случаях послужила необходимость досрочного родоразрешения, в другом - наличие конизации шейки матки в анамнезе, у одной женщины - необходимость проведения двухсторонней овариоэктомии во время кесарева сечения в связи с «рецептороположительным» статусом первичной опухоли, в одном случае операция была выполнена в экстренном порядке в связи с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты во время родов. Роды через естественные родовые пути произошли у 3 женщин, которые протекали без осложнений. В послеродовом периоде выявлена анемия I и II степени у 8 женщин. Родилось 9 живых детей, из них 8 – недоношенных детей. Средняя масса тела при рождении у недоношенных новорожденных составила 2717,3±68,7г, масса доношенныго ребенка – 3295 г. Один ребенок родился с оценкой по Апгар – 8-9 баллов, в легкой асфиксии родилось 7 детей ( Апгар - 7-8 баллов), в состоянии тяжелой асфиксии родился 1 ребенок (Апгар 5-7 баллов). У 2 детей в связи с недоношенностью развился респираторный дистресс-синдром, потребовавший эндотрахеального введения куросурфа в условиях родильного зала. У 4 детей производилась неинвазивная респираторная поддержка методом NCPAP, из них в 2 случаях дети были переведены на поддержку BIPHASIC и ИВЛ. У одного недоношенного ребенка на 2 сутки после рождения развилось желудочно-кишечное кровотечение (проявление ДВС-синдрома, проводилась трансфузия свежезамороженной плазмы 10 мл/кг, кровотечение купировано в течение 6 часов), у одного ребенка был выявлен двухсторонний крипторхизм. Матери этих детей во время беременности получали ПХТ. Пороков развития плода не было выявлено ни в одном случае. Все дети были выписаны домой в удовлетворительном состоянии.
Выводы: таким образом, при раке молочной железы, выявляемым во время беременности, возможно проведение радикального лечения, которое определяется стадией заболевания, размером опухоли, рецепторным статусом опухоли и т.д. Лечение заключается в возможности выполнения как неоадъювантной химиотерапии с последующим оперативным вмешательством, так и адъювантной ПХТ или назначением только ПХТ в течение беременности с продолжением радикального лечения после родов. Использование нерадикальных оперативных вмешательств, а также длительное откладывание ПХТ после мастэктомии во время беременности, приводит к неблагоприятному прогнозу для матери. Длительность пролонгирования беременности у женщин с РМЖАБ и сроки преждевременного родоразрешения определяет онколог совместно с акушером-гинекологом. Несмотря на предполагаемый риск развития осложнений со стороны плода (генетических, функциональных и т.д.), у женщин, получавших ПХТ во время беременности по поводу РМЖАБ, не было выявлено пороков развития.

Резюме: Особенности течения беременности, родов и послеродового периода прослежены у 11 женщин с раком молочной железы, ассоциированным с беременностью (РМЖАБ). У женщин, которым проводилось противоопухолевое лечение во время беременности, пороков развития у детей не выявлено.

Volochaeva M.V.¹, Parakonnaya A.A.², Shmakov R.G.¹
MANAGEMENT OF PREGNANCY AND LABOUR IN WOMEN WITH BREAST CANCER
¹Academican V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health and Social Development of Russia, Moscow
²N.N.Blokhin Russian Cancer Research Centre RAMS, Moscow, Russia
The aim: to develop the optimal management of pregnancy, labour and postpartum period in women with pregnancy assotiated breast cancer (PABC) and to evaluate the health of their newborns. The pregnancy, labour and postpartum period were analysed prospectively in 11 women with PABC. Newborns of women received polychemotherapy for PABC during pregnancy didn't have any malformations.

ФГУ НЦ АГиП им. В.И.Кулакова, Москва, Россия,
РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва, Россия.

Скачать файл статьи "ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ У ЖЕНЩИН С РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ" в формате PDF



ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С ЛИМФОМАМИ
Р.Г. Шмаков, Е.А. Демина

 

ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития РФ, Москва
ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

 

В последние годы жизнь многих женщин в развитых странах претерпевает значительные изменения: формирование семьи и рождение ребёнка откладывают на период достижения профессиональной карьеры. Именно поэтому частота деторождения в возрасте после 30 лет значительно увеличивается, что ассоциировано с высоким риском для матери и ребёнка, а также более частой диагностикой онкологических заболеваний во время беременности. Онкогематологические заболевания (гемобластозы), по классификации ВОЗ (2001, 2008) — опухоли гемопоэтической и лимфоидной тканей, составляют большую группу миело- и лимфопролиферативных заболеваний. Гемобластозы довольно распространены среди женщин репродуктивного возраста, из них лимфома Ходжкина (ЛХ) (лимфогранулематоз, болезнь Ходжкина) — самое частое онкологическое заболевание пациенток в возрасте от 15 до 24 лет [1,9] (см. табл 1).
Успехи, достигнутые в лечении ряда онкологических заболеваний, молодой возраст части пациенток, хороший прогноз на длительную жизнь при некоторых заболеваниях, а также различные побочные эффекты противоопухолевого лечения поставили перед онкологами и врачами других специальностей ряд вопросов о повышении качества жизни этих больных. Реализация детородной функции — одна из составляющих высокого качества жизни.
До сих пор в отечественной литературе существует догма, что если во время беременности диагностируют онкогематологическое заболевание (ЛХ, неходжкинские лимфомы (НХЛ) и др.), то необходимо экстренное прерывание беременности. Появление в последние годы новых программ лечения с использованием препаратов, не нарушающих развитие плода, потребовали пересмотра этого мнения.
Число молодых женщин, излеченных от ЛХ, непрерывно увеличивается и всё большее число гинекологов и акушеров встречаются с ситуацией, когда беременность сочетается с данным заболеванием либо в его активной фазе, либо в ремиссии. В отличие от ЛХ, большинство НХЛ возникают преимущественно во второй половине жизни, поэтому их распространённость в популяции беременных женщин минимальна. НХЛ представляют гетерогенную группу разных злокачественных лимфопролиферативных опухолей, различающихся по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответу на терапию и прогнозу [3]. В России НХЛ составляют 2,6% всех злокачественных опухолей, занимая пятое место среди наиболее часто встречающихся опухолей у женщин (после молочной железы, лёгких, кишечника, прямой кишки, а также матки). В западных странах частота НХЛ за последние 20 лет растёт, что связано с её ассоциацией с ВИЧ-инфекцией [2]. Сочетание беременности с НХЛ отмечают гораздо реже, чем с ЛХ, всего в литературе описано 110 случаев.
Диагностика лимфом у беременных. Следует отметить, что беременность препятствует полноценному обследованию, а именно топографическому описанию болезни при впервые диагностируемой лимфоме, в связи с тем, что некоторые дополнительные исследования инвазивны или потенциально тератогенны. Важно отметить, что диагностика лимфом может быть запоздалой в связи с похожестью симптомов, характерных для беременности (утомляемость, тошнота и рвота, потеря веса, боли в животе). Так же как и вне беременности, должна производиться пункция и последующая биопсия лимфатического узла (узел должен быть взят целиком) с обязательным иммунофенотипированием. Данную операцию проводят под местной анестезией, которая безвредна для плода. Распределение гистологических вариантов лимфомы Ходжкина во время беременности аналогично небеременным женщинам, превалирующий гистологический вариант — нодулярный склероз (табл. 2).
Что касается неходжкинских лимфом, то для популяции молодых пациенток характерны преимущественно агрессивные варианты, в основном крупноклеточные В-клеточные или периферические Т-клеточные лимфомы. Высокую частоту тяжёлых форм у беременных можно объяснить запоздалым установлением диагноза и гормональными особенностями во время беременности, вызывающими иммунодепрессию. Если во время беременности в 70% встречают локальные (I и II стадии) лимфомы Ходжкина, то неходжкинская лимфома в 70–80% представлена, наоборот, распространёнными стадиями — III и IV [10]. Часто диагностируется поражение вне лимфатического узла и примерно в 2/3 случаев — IV стадия заболевания. Во время беременности гормональные изменения и повышение объёма циркулирующей крови могут предрасполагать к диссеминации особо агрессивных форм лимфом (например, лимфома Беркита). С другой стороны, гормональные и иммунологические изменения могут стабилизировать пролиферацию лимфом во время беременности. Морфологические варианты НХЛ представлены в табл. 3.
Во время беременности следует проводить следующие исследования: общий анализ крови с формулой, тромбоцитами и СОЭ, биохимический анализ крови с исследованием уровня белка и щелочной фосфатазы, рентгенографию лёгких — обязательно в прямой и боковой проекциях с использованием специального свинцового фартука для защиты плода. При лимфомах отсутствие изменений в грудной клетке на стандартных рентгенограммах, а также очень большие размеры лимфатических узлов средостения у небеременных женщин требуют обязательного выполнения компьютерной томографии грудной клетки. Во время беременности выполнение этого исследования затруднено, и решение требует отдельного обсуждения в зависимости от сроков беременности, состояния больной, необходимости срочного начала лечения и его агрессивности. Всем женщинам необходимо ультразвуковое исследование всех групп периферических, внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов, печени и селезёнки, щитовидной железы при больших лимфатических узлах шеи.
Доза радиации, получаемая плодом во время радиологических исследований, включающих рентгенографию и компьютерную томографию (КТ) грудной клетки, намного ниже, чем пороговая доза для повреждающего воздействия на плод. Исследование же с помощью КТ органов брюшной полости и малого таза сопровождаются более высоким уровнем облучения плода и противопоказана во время беременности. В этих случаях предпочтение необходимо отдавать более безопасным методам исследования: МРТ и УЗИ. Для исключения поражения костного мозга показана трепанобиопсия подвздошной кости.
Рекомендации по подготовке к беременности женщин с лимфомами [4,5]

  1. Большинство рецидивов лимфом приходится на первые 2–3 года после окончания специфической терапии, поэтому планирование беременности – не ранее чем через 3 года после окончания специфической терапии.
  2. При проведении высокоцитотоксических схем полихимиотерапии возможно повреждение большого пула фолликулов и наступление преждевременной менопаузы, особенно у женщин старше 25 лет. Именно поэтому необходимо динамическое наблюдение за функцией яичников (при УЗИ — определение количества фолликулов и объёма яичников; при гормональном исследовании — уровень ингибина В, ЛГ, ФСГ, эстрадиола).
  3. Важна оценка функции щитовидной железы и постоянное мониторирование пациенток с высоким риском гипотиреоидизма (например, при облучении шейно-надключичных областей), который во время беременности может привести к преждевременным родам и прерыванию беременности.
  4. До беременности необходимо исследование иммунного и интерферонового статусов, а также проведение серологического исследования и ПЦР-диагностики ДНК вирусов простого герпеса I и II типов, герпеса Зостер, цитомегаловируса и вирусов инфекционных гепатитов.
  5. При использовании схем полихимиотерапии, содержащих большие дозы глюкокортикостероидов перед беременностью, целесообразно проведение денситометрии, и в случае снижения минеральной плотности костной массы (остеопения или остеопороз) показано лечение.
  6. Физикальное обследование онкологом беременной женщины, перенёсшей лимфому, должно проводиться не менее 1–2 раза в течение беременности.
  7. Не требуется постоянного контроля беременной, если при полноценном обследовании в начале беременности признаки лимфомы отсутствуют, а также при отсутствии симптомов болезни во время физикального обследования.
  8. Женщины, перенёсшие лимфому, должны быть отнесены в группу высокого акушерского риска.

Тактика ведения беременности. В соответствии с приказом № 736 Минздравсоцразвития РФ от 3 декабря 2007 г. «Об утверждении перечня медицинских показаний для искусственного прерывания беременности» прерывание беременности до 12 недель показано пациентам в следующих случаях:
- лимфомы из групп высокого риска (фолликулярная неходжкинская лимфома; диффузная неходжкинская лимфома; периферические и кожные Т-клеточные лимфомы; другие и неуточнённые типы неходжкинской лимфомы; злокачественные иммунопролиферативные болезни; множественная миелома);
- лимфогранулематоз III–IV стадий.
Во II и III триместрах вопрос о прерывании решается индивидуально консилиумом совместно с гематологом. Для решения вопроса о необходимости прерывания беременности должны привлекаться онколог, акушер-гинеколог, неонатолог, терапевт, генетик и, конечно, мать будущего ребёнка и её родственники. Несмотря на то, что основное решение по этому поводу принимают врачи, решение матери и её близких должно обязательно приниматься во внимание и учитываться, при этом необходимо грамотно объяснять возможные осложнения как для матери, так и для будущего ребенка.
Многолетний опыт большинства зарубежных клиник и ФГУ НЦ АГиП им. В.И. Кулакова показывает, что лечение женщин по поводу лимфом как во время беременности, так и до неё не влияет на здоровье потомства. Если мать будущего ребёнка страдает гемобластозом и категорически отказывается от прерывания беременности, необходимо помочь сразу двум пациентам — матери и ребёнку, не навредив никому из них. Лечение гемобластоза во время беременности должно быть адекватным и эффективным и при этом не принести вреда плоду.
Тактика ведения беременности зависит от трёх слагающих:
- агрессивности лимфомы;
- времени возникновения (I, II, III триместр);
- желания женщины.
При любых формах, агрессивности и стадиях лимфом возможно три варианта тактики ведения:
- прерывание беременности;
- ожидание и наблюдение;
- противоопухолевое лечение.
Тактика ведения беременности у женщин с лимфомами [5]:

  1. Сочетание беременности с ЛХ, НХЛ в ремиссии не служит показанием к прерыванию беременности.
  2. При выявлении ЛХ и НХЛ во II или III триместрах возможна, если это необходимо, полихимиотерапия во время беременности. Желательно избегать схем полихимиотерапии, содержащих алкилирующие препараты, предпочтительна схема АВVD при ЛХ и СНОР при НХЛ. ЛХ имеет индолентное течение, которое можно успешно контролировать у большинства пациенток некоторое время без лечения. При этом возможно пролонгирование беременности до времени жизнеспособности плода с последующим бережным родоразрешением.
  3. При выявлении ЛХ в I триместре беременности у женщин с благоприятным и промежуточным прогнозом (больные с IА и IIА стадиями без факторов риска — массивного поражения средостения и поражения >4 областей лимфатических коллекторов) возможно её пролонгирование и начало лечения во II или III триместре беременности.
  4. При рецидивирующем течении ЛХ и НХЛ, а также всем женщинам с впервые диагностированным заболеванием, выявленным в I триместре и неблагоприятным прогнозом показано прерывание беременности.
  5. Во II и III триместрах в случае тяжёлой дыхательной или сердечно-сосудистой недостаточности необходимо прерывание беременности или преждевременное родоразрешение. Всегда необходимо стремиться организовать родоразрешение в перинатальных центрах или роддомах с наличием детской реанимации.
  6. Во всех случаях возможность пролонгирования беременности при активном течении ЛХ и НХЛ без лечения, а также вопросы выбора схем лечения во время беременности решает только онколог или гематолог.

Особенность тактики ведения беременности у женщин с НХЛ, в отличие от ЛХ, заключается в том, что при обнаружении НХЛ во время беременности длительность её пролонгирования без лечения очень ограничена. Это обусловлено тем, что у женщин детородного возраста преимущественно выявляют агрессивные варианты лимфом и чаще необходимо экстренное начало лечения. Во-вторых, если для лечения ЛХ существуют схемы полихимиотерапии, которые включают препараты, не обладающие высоким тератогенным воздействием, то для лечения НХЛ используют более агрессивные схемы, которые могут назначать во время беременности только в крайних случаях. Всё это обусловливает большую частоту прерывания беременности при НХЛ по медицинским показаниям, особенно если заболевание диагностируется в I или в начале II триместра беременности.
Особенности течения беременности у женщин с лимфомами. Сочетание лимфомы и беременности может наблюдаться в трёх вариантах:
- перенесённая и пролеченная до беременности лимфома;
- наступившая впервые во время беременности лимфома (активная фаза);
- рецидив заболевания во время беременности.
Ремиссия заболевания. Как показал опыт ряда отечественных и зарубежных клиник, беременность и роды в период стойкой ремиссии не отягощают прогноза болезни [12]. Частота рецидивов лимфомы Ходжкина у женщин, рожавших в полной ремиссии, составляет 14%, что не превышает числа рецидивов в популяции больных с лимфомой Ходжкина в целом. Число рецидивов (9%) достоверно ниже в группе женщин, находившихся в полной ремиссии более 3 лет, но достигает 44% в группе женщин, рожавших в течение первых 3 лет после окончания лечения [1,4]. Последнее связано с большим риском рецидива в первые 2–3 года после окончания лечения в общей популяции больных. В связи с этим необходимо сообщать женщинам о нежелательности беременности в первые 2-3 года после окончания лечения как ЛХ, так и НХЛ.
Активная фаза заболевания. Выбор тактики ведения беременности наиболее труден именно при данном сочетании и зависит от срока беременности, распространенности заболевания, ответа на лечение.
Рецидив заболевания. Наиболее сложный вариант сочетания представляет рецидив заболевания во время беременности, так как является более неблагоприятным в плане прогноза болезни и требует применения высокотоксичных схем лечения, которые нельзя применять во время беременности.
Следует обратить внимание на высокую частоту многоплодной беременности у женщин с ЛХ, получавших химио- и лучевую терапию. Так, из 96 беременностей многоплодных было 7 (7,3%). Если же взять только случаи наступления беременности в первые 5 лет после химиолучевого лечения, то частота многоплодной беременности составляет 12% (6 из 50 женщин), что в 10 раз превышает частоту многоплодной беременности в общей популяции.
Среди всех онкологических больных реактивацию герпетической инфекции наиболее часто наблюдают именно у больных с лимфомами, что составляет до 90% всех онкологических больных. Реактивация герпетической инфекции обусловлена как самим заболеванием, которое вызывает иммунодефицит за счёт снижения количества CD4+ Т-лимфоцитов, так и воздействием иммуносупрессивной терапии (полихимио-, лучевая терапия, кортикостероиды).
Из осложнений беременности наиболее часто наблюдаются рецидивы вирусно-бактериальной инфекции, так у 19,6% беременных было обострение герпетической инфекции, у 8,8% больных диагностировали гестационный пиелонефрит или обострение хронического пиелонефрита. У всех женщин первые эпизоды герпетической инфекции были и до беременности, что подтверждали присутствием противогерпетического иммунитета (наличие антител к вирусу простого герпеса при серологической диагностике). Учитывая специфику вирусных инфекций (стёртые, латентные и другие формы), связанную с нею возможность пропустить последующие осложнения у новорождённых, перед родами необходимо проводить тщательное обследование родовых путей с целью выявления очагов герпетической инфекции, а также ПЦР-диагностику ДНК вирусов герпеса. При подтверждении рецидива генитального герпеса незадолго до родов с целью профилактики возможного заражения плода назначают 1 г ацикловира (200 мг 5 раз в сутки) в течение 10 дней. При отсутствии активации герпетической инфекции родоразрешение проводится через естественные родовые пути.
Другим частым осложнением беременности является анемия, которую выявили у 18,6% женщин. У 30,4% пациенток диагностировали угрозу прерывания беременности, которая в большинстве случаев выявлялась только в одном из триместров. Преэклампсию диагностировали во время беременности лишь у трёх женщин, а плацентарную недостаточность — у 7 из 112 женщин с лимфомами [5].
Более чем у 30% женщин, перенёсших лимфому с активной фазой заболевания или короткой ремиссией (менее 5 лет), наблюдается герпетическая инфекция различной локализации. Анемия беременных также выявляется в 2 раза чаще у женщин с короткой ремиссией заболевания. Угроза прерывания беременности при короткой ремиссии лимфомы – в несколько раз ниже, чем при длительной. Не отмечено ни одного случая преэкламсии у беременных с короткой ремиссией [5].
Различие осложнений беременности в зависимости от длительности ремиссии нашло своё подтверждение при исследовании системы иммунитета и интерферонообразования. Наибольшие проявления иммунодефицита выявлены у женщин с активной фазой лимфомы или короткой ремиссией, что выражалось в снижении процентного и абсолютного числа лимфоцитов CD3 (Т-лимфоциты) и CD4 (Т-хелперы), но повышении СD8 (Т-киллеры) и СD16 (NК-клетки) лимфоцитов по сравнению с этими показателями как у женщин с длительной ремиссией (более 5 лет), так и в контрольной группе беременных. Более значимое снижение доли Т-хелперных лимфоцитов (CD4) и повышение Т-киллерных лимфоцитов (СD8) у беременных с короткой ремиссией привело к снижению иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8). Содержание CD19 лимфоцитов, а также уровень иммуноглобулинов G, A, M в большинстве случаев не отличались от физиологической нормы беременных женщин [5]. Таким образом, снижение иммунитета у женщин после специфического лечения изменяет палитру осложнений беременности. На фоне возникающего иммунодефицита частота бактериально-вирусной инфекции значительно увеличивается.
Роды. Время родоразрешения должно быть определено совместно акушерами и онкологами. Когда это необходимо, плод должен быть извлечён в срок наибольшей безопасности для его здоровья и здоровья матери. Диагностическая лапаротомия, выполняемая одновременно с родоразрешением не обязательна, но должна производиться, если нет другой возможности получить материал для гистологического исследования. Если беременная получала химиотерапию до родов, важно иметь в виду, что показатели крови матери и плода могут быть различны, например, цитопения у плода может быть более длительной, чем у матери. В идеале никакой миелосупрессивной терапии не должно проводиться за 3 недели до предполагаемого срока родоразрешения.
В Дании с 1973 по 2002 гг. было проведено национальное когортное исследование 292 случаев родов у женщин с ЛХ. Было показано, что частота преждевременного родоразрешения, задержка внутриутробного развития, антенатальной гибели плода не превышает популяционных значений у женщин, перенёсших ЛХ до беременности или в течение двух лет после родоразрешения. В группе пациенток, заболевших ЛХ во время беременности, была выше частота преждевременного родоразрешения (53,3%), в связи с необходимостью начала противоопухолевого лечения. В нашем исследовании из 20 женщин с лимфомой, выявленной во время беременности, родоразрешены преждевременно 50% женщин — 6 с ЛХ и 4 с НХЛ, а у остальных 10 женщин роды произошли в срок.
Сама лимфома как в активной фазе, так и в ремиссии заболевания не является показанием для оперативного родоразрешения. Показаниями к оперативному родоразрешению при лимфомах могут послужить или необходимость немедленного начала противоопухолевого лечения при неподготовленных родовых путях или осложнения, связанные с противоопухолевым лечением (постлучевой кардиофиброз, сердечно-лёгочная недостаточность II–III степени, асептический некроз тазобедренного сустава, переломы поясничного отдела позвоночника и др.).
Противопоказанием к регионарным методам обезболивания (эпидуральная или спинальная) во время родов или кесарева сечения со стороны заболевания служит только обусловленная полихимиотерапией тромбоцитопения (менее 100х109/л), в связи с риском образования пункционных гематом. Основные осложнения в родах — слабость родовой деятельности (14%), острая гипоксия плода (6%), раннее послеродовое кровотечение (у одной женщины), дефект плацентарной ткани (6%) [5]. Частота этих осложнений сравнима с общепопуляционными данными. У женщин с ремиссией лимфом нет противопоказаний к родоразрешению в родильных домах общего профиля. Однако если диагностируется активная фаза и, особенно, рецидив заболевания, то целесообразнее родоразрешать в специализированных стационарах или родильных домах при многопрофильных больницах.
Особенности послеродового периода. После родов анемию наблюдали у 23,5% женщин [5]. Развитие послеродовой и послеоперационной анемии не зависело от длительности ремиссии лимфомы.
Противоопухолевое лечение у женщин с активным течением лимфомы необходимо начинать не ранее чем через 3–4 нед после родов в онкологическом стационаре. При показаниях возможно и более раннее начало терапии, однако необходимость экстренного начала лечения решает онколог или гематолог.
Лактация не противопоказана у женщин в ремиссии онкогематологического заболевания. Подавление лактации целесообразно только у женщин с активным течением заболевания в связи с необходимостью начала экстренного противоопухолевого лечения.
Лечение во время беременности. Основным и достаточно сложным вопросом остаётся возможность применения полихимиотерапии и лучевой терапии при гемобластозах во время беременности. Проблема лечения лимфом во время беременности имеет множество потенциальных «подводных камней»: необходимость отсрочки проведения курсов полихимиотерапии (I триместр), высокий риск эмбрионально-фетальных (тератогенность, задержка развития плода) или неонатальных (недоношенность, цитопения) осложнений. Эффекты цитотоксических препаратов на плод могут быть двух видов: ближайшие, которые хорошо известны и заключаются в прерывании беременности ввиду тератогенного воздействия на плод, и отдалённые. Отдалённые эффекты менее изучены в популяции, но известны по лабораторным исследованиям, важнейшими из них являются гонадные и эндокринные нарушения, патология роста и развития центральной нервной системы, иммуносупрессия и генетические нарушения. Тератогенный эффект зависит от многих факторов: в какой период беременности проведена терапия, какой класс химиопрепаратов, их доза, а также молекулярная масса химиопрепарата [8].
Большинство лекарственных препаратов при назначении их матери достигают плода в значительной концентрации, так как плацента не служит эффективным барьером. Размер молекулы лекарственного препарата, липорастворимость и степень ионизации препарата — факторы, определяющие скорость проникновения в плаценту. Препараты с молекулярной массой более 1000 Da практически не проникают через плаценту, в то время как низкомолекулярные препараты (600 Da и ниже) обычно диффундируют через неё. Большинство же химиопрепаратов имеют молекулярную массу 250–400 Da, лёгко проходят через плаценту и достигают плода.
Периоды развития плода можно разбить на преимплантационный и ранний постимплантационный, эмбриональный или период органогенеза (3–8 нед после оплодотворения), в течение которого развивается большинство органов, и фетальный (с 9-й недели до родов). Применение химио- и лучевой терапии в преимплантационный и постимплантационный периоды до 4-5 нед беременности чаще всего проявляется самопроизвольным выкидышем или дальнейшим нормальным развитием эмбриона, так как действует закон «всё или ничего». С 5-й по 12-ю неделю беременности, когда происходит формирование органов и систем плода, наблюдается наибольшее повреждающее воздействие химиопрепаратов, заключающееся в формировании различных аномалий плода. Если назначают монохимиотерапию во время I триместра беременности, то риск развития пороков плода колеблется от 7,5 до 17%, если полихимиотерапию — риск тератогенного эффекта возрастает. C 12-й недели органогенез завершен (кроме головного мозга и гонад), поэтому с этого срока химиотерапия не ассоциируется с тератогенным воздействием, однако может вызывать задержку развития плода, преждевременные роды, антенатальную гибель, а также миелосупрессию у матери и плода.
Анализ, проведённый среди 180 детей, при внутриутробном развитии которых их матери получали химиотерапию и возраст которых на момент обследования составлял от 1 мес до 22 лет, не выявил значительного влияния химиотерапии на неврологическое развитие и познавательные способности детей. Более того, у детей, подвергнутых химиотерапии в утробе матери, риск развития онкологических заболеваний и бесплодия не был повышен [11]. При обзоре 32 статей в 139 случаях применения цитотоксической терапии в I триместре пороки развития выявлены у 17% детей после применения монохимиотерапии и у 25% новорождённых - после полихимиотерапии [7]. Безопасность же применения химиотерапии как во II, так и в III триместрах при различных онкологических заболеваниях подтверждает подавляющее большинство исследователей. Пороки развития плода констатированы у 1,3% из 150 беременных, получавших химиотерапию во II и III триместрах, что не отличается от числа пороков развития плода в общей популяции.
Если женщина настаивает на сохранении беременности, для адекватной терапии лимфом следует выбирать химиопрепараты, не обладающие выраженным мутагенным воздействием (например, антрациклины, винкаалкалоиды — винкристин, винбластин). В ФГУ НЦ АГиП им. В.И. Кулакова родоразрешены 6 женщин с лимфомой Ходжкина, получавших специфическое противоопухолевое лечение во время беременности по схеме АВVD. При сравнении физического развития, заболеваемости новорождённых с детьми, рождёнными матерями, не получавшими специфических противоопухолевых препаратов, достоверных различий не выявлено. Пороков развития у этих новорождённых выявлено не было [5].
В исследовании А. Aviles, N. Neri (2001) было обследование 84 новорождённых, матерям которых проводили полихимиотерапию (по схеме АВVD, ABD, EBVD или МОРР) во время беременности, у 10 из которых - в I триместре. Все пациентки родоразрешены на сроках 36–40 нед без развития аномалий у плода [6]. Однако в сообщении D.C. Doll (1989) аномалии развития имели 4 из 7 плодов, матери которых получали лечение по схеме МОРР. Для лечения НХЛ во время беременности в настоящее время предпочтительнее использование схемы СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон). В исследовании А. Aviles, N. Neri (2001) 29 беременных прошли курсы полихимиотерапии по схеме СНОР (из них 17 во время I триместра). Масса при рождении, память и возможность обучения у детей были в норме, не было выявлено врождённых, неврологических и психологических нарушений [6]. Очень агрессивные формы неходжкинских лимфом требуют более агрессивного лечения, которое нежелательно применять во время беременности. Именно поэтому в таких случаях сложно дать обычные рекомендации и решение должно приниматься индивидуально, сбалансировано между прогнозом жизни для матери и риском для плода.
Повреждающее воздействие лучевой терапии дозозависимо. При облучении в первые 2 недели после оплодотворения эмбрион в большой степени подвержен летальному исходу и не подвержен тератогенному эффекту. С 3 по 10 неделю беременности радиация может вызывать тератогенный эффект, задержку развития плода и в высоких дозах более 1,0 Гр привести к гибели плода. На более поздних сроках беременности радиация не приводит к развитию тяжёлых пороков развития плода, однако вызывает постоянную клеточную гибель в тканях и органах эмбриона. Наиболее чувствительным к радиации органом является головной мозг, поэтому лучевая терапия может вызывать задержку умственного развития, микроцефалию. Основываясь на данных о беременных, выживших в Хиросиме и Нагасаки, наиболее высокий риск повреждения головного мозга наблюдается на сроке 8–15 нед беременности. В некоторых исследованиях показана эффективность лучевой терапии при лечении ЛХ, ассоциированной с беременностью. Ряд авторов декларирует следующие принципы достижения хороших терапевтических результатов при лечении ЛХ у беременных: отсроченная лучевая терапия во II и III триместрах, ограничение суммарной дозы на плод до 10 Гр, лучевая терапия во время беременности как часть комбинированного лечения. Воздействие лучевой терапии на плод наиболее вероятно при облучении у матери зон лимфатических коллекторов ниже диафрагмы, когда невозможно избежать облучения плода, что особенно опасно в I триместре беременности. Исходы для плода после лучевой терапии зависят от гестационного возраста плода, полной дозы облучения на тело плода и соматического статуса матери.
Влияние беременности на течение заболевания. Подавляющим большинством исследователей показано, что беременность не усугубляет прогноза заболевания. Проведено сравнение частоты полных ремиссий, общей и безрецидивной выживаемости женщин с ЛХ в следующих группах: 1 — при выявлении заболевания во время беременности; 2 — при наличии беременности и родов после окончания лечения в ремиссии заболевания; 3 — при отсутствии беременности как за несколько лет до лечения, так и после лечения на весь срок наблюдения [4]. Не было различий в частоте полных ремиссий (93,0%, 93,1% и 91,6%, соответственно) и частоте рецидивов (24,6%, 20,6% и 19%, соответственно). При длительности наблюдения до 30 лет 10-летняя безрецидивная выживаемость составила 71%, 63% и 73%, соответственно (статистически значимого различия между кривыми выживаемости не выявлено). Общая выживаемость составила 81%, 93% и 91%, соответственно [4]. Таким образом, беременность и её сохранение на любом этапе заболевания не влияют на эффективность лечения и длительность жизни больных ЛХ.


Таблицы к статье Р.Г. Шмакова
Беременность и лимфомы: тАКТИКА ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ, принципы диагностики и лечения.
Таблица 1. Частота встречаемости онкологических заболеваний во время беременности*


Онкологическое заболевание

Частота (на количество беременностей)

Лимфома

1:1000–6000

Злокачественная меланома

1:1000–10 000

Рак шейки матки

1:2000–10 000

Рак молочной железы

1:3000–10 000

Рак яичников

1:10 000–100 000

Рак кишечника

1:13 000

Лейкоз

1:75 000–100 000

*Раvlidis N.A. Coexistence of pregnancy and malignancy // Oncologist. — 2002. — N7. — P. 279–287.
Таблица 2. Распределение больных лимфомой Ходжкина по гистологическим вариантам (n=337)


Гистологический вариант

Лимфома Ходжкина во время беременности, n=73*

Лимфома Ходжкина вне беременности, n=264**

Лимфоидное преобладание

0

3 (1,1%)

Нодулярный склероз

44 (60,3%)

168 (63,6%)

Смешанноклеточный вариант

24 (32,8%)

64 (24,3%)

Лимфоидное истощение

1 (1,4%)

8 (3,0%)

Без варианта

4 (5,5%)

24 (9,0%)

* Данные РОНЦ и НЦ АГиП; ** Данные РОНЦ.
Таблица 3. Гистологические варианты неходжкинской лимфомы во время беременности (n=17)


Варианты неходжкинской лимфомы

Число наблюдений*

Диффузная крупноклеточная В-клеточная

7

Фолликулярная

4

МАLT-лимфома

3

Вариант не определён

3

* Данные НЦ АГиП.


СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ к статье Р.Г. Шмакова
Беременность и лимфомы: тАКТИКА ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ, принципы диагностики и лечения.

  1. Демина Е.А. Современная терапия первичных больных лифомой Ходжкина: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. — М., 2006.
  2. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей /Под ред. М. А. Волковой. — М.: Медицина, 2007. — 1120 с.
  3. Клиническая онкология / Под ред. М. И. Давыдова. — М.: РЛС, 2004. — С. 660–665.
  4. Пылова И.В. Репродуктивная функция у женщин больных лимфомой Ходжкина. Влияние беременности и родов на течение заболевания: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2007.
  5. Шмаков Р.Г. Репродуктивное здоровье женщин с онкогематологическими заболеваниями: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. — М., 2008.
  6. Aviles A., Neri N. Hematological malignancies and pregnancy: a final report of 84 children who received chemotherapy in utero // Clin. Lymphoma. — 2001. — Vol.2. —N3. — P. 173–177.
  7. Doll, D.C. Antineoplastic agents and pregnancy / D.C. Doll, Q.S. Ringenberg, J.W. Yarbro // Semin. Oncol. – 1989. – Vol. 16. - №  5. – P.337-346.
  8. Lishner M., Koren G. Cancer chemotherapy during pregnancy. Consortium of cancer in pregnancy evidence // Can. Fam. Physician. — 2001. — Vol.47. — P.41–42.
  9. Раvlidis N.A. Coexistence of pregnancy and malignancy // Oncologist. — 2002. — N7. — P. 279–287.
  10. Silva P.T., de Almeida H.M., Principe F. et al.Non-Hodgkin lymphoma during pregnancy // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 1998. — Vol.77. — N2. — P. 249–251.
  11. Zemlickis, D. //Fetal outcome after in utero exposure to cancer chemotherapy / D. Zemlickis, M. Lishner, P. Degendorfer, et al. // Arch. Intern. Med. – 1992. –Vol. 152. - № 3. – P. 573-576.
  12. Zwitter M., Zakelj M.P., Kosmelj K. A case-control study of Hodgkin's disease and pregnancy // Br. J. Cancer. — 1996. — Vol.73. — N2. — P.246–251.

Беременность и лимфомы:

ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ.

Принципы диагностики и лечения.
Резюме
Эпидемиологические данные последних лет свидетельствуют как об истинном росте распространённости гемобластозов, так и увеличении числа молодых женщин, у которых современная специфическая терапия приводит к излечению от заболевания, что сделало актуальной проблему реализации у них репродуктивной функции. На основании данных зарубежных исследователей, а также собственных данных разработаны и обобщены показания и противопоказания к пролонгированию беременности, а также тактика ведения берем



БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛИМФОМЫ: ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ, ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ.
Р.Г. Шмаков

В последние годы жизнь многих женщин в развитых странах претерпевает значительные изменения: формирование семьи и рождение ребёнка откладывают на период достижения профессиональной карьеры. Именно поэтому частота деторождения в возрасте после 30 лет значительно увеличивается, что ассоциировано с высоким риском для матери и ребёнка, а также более частой диагностикой онкологических заболеваний во время беременности. Онкогематологические заболевания (гемобластозы), по классификации ВОЗ (2001, 2008) — опухоли гемопоэтической и лимфоидной тканей, составляют большую группу миело- и лимфопролиферативных заболеваний. Гемобластозы довольно распространены среди женщин репродуктивного возраста, из них лимфома Ходжкина (ЛХ) (лимфогранулематоз, болезнь Ходжкина) — самое частое онкологическое заболевание пациенток в возрасте от 15 до 24 лет [1,9] (см. табл 1).
Успехи, достигнутые в лечении ряда онкологических заболеваний, молодой возраст части пациенток, хороший прогноз на длительную жизнь при некоторых заболеваниях, а также различные побочные эффекты противоопухолевого лечения поставили перед онкологами и врачами других специальностей ряд вопросов о повышении качества жизни этих больных. Реализация детородной функции — одна из составляющих высокого качества жизни.
До сих пор в отечественной литературе существует догма, что если во время беременности диагностируют онкогематологическое заболевание (ЛХ, неходжкинские лимфомы (НХЛ), лейкоз и др.), то необходимо экстренное прерывание беременности. Появление в последние годы новых программ лечения с использованием препаратов, не нарушающих развитие плода, потребовали пересмотра этого мнения.
Число молодых женщин, излеченных от ЛХ, непрерывно увеличивается и всё большее число гинекологов и акушеров встречаются с ситуацией, когда беременность сочетается с данным заболеванием либо в его активной фазе, либо в ремиссии. В отличие от ЛХ, большинство НХЛ возникают преимущественно во второй половине жизни, поэтому их распространённость в популяции беременных женщин минимальна. НХЛ представляют гетерогенную группу разных злокачественных лимфопролиферативных опухолей, различающихся по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответу на терапию и прогнозу [3]. В России НХЛ составляют 2,6% всех злокачественных опухолей, занимая пятое место среди наиболее часто встречающихся опухолей у женщин (после молочной железы, лёгких, кишечника, прямой кишки, а также матки). В западных странах частота НХЛ за последние 20 лет растёт, что связано с её ассоциацией с ВИЧ-инфекцией [2]. Сочетание беременности с НХЛ отмечают гораздо реже, чем с ЛХ, всего в литературе описано 110 случаев.
Диагностика лимфом у беременных. Следует отметить, что беременность препятствует полноценному обследованию, а именно топографическому описанию болезни при впервые диагностируемой лимфоме, в связи с тем, что некоторые дополнительные исследования инвазивны или потенциально тератогенны. Важно отметить, что диагностика лимфом может быть запоздалой в связи с похожестью симптомов, характерных для беременности (утомляемость, тошнота и рвота, потеря веса, боли в животе). Так же как и вне беременности, должна производиться пункция и последующая биопсия лимфатического узла (узел должен быть взят целиком) с обязательным иммунофенотипированием. Данную операцию проводят под местной анестезией, которая безвредна для плода. Распределение гистологических вариантов лимфомы Ходжкина во время беременности аналогично небеременным женщинам, превалирующий гистологический вариант — нодулярный склероз (табл. 2).
Что касается неходжкинских лимфом, то для популяции молодых пациенток характерны преимущественно агрессивные варианты, в основном крупноклеточные В-клеточные или периферические Т-клеточные лимфомы. Высокую частоту тяжёлых форм у беременных можно объяснить запоздалым установлением диагноза и гормональными особенностями во время беременности, вызывающими иммунодепрессию. Если во время беременности в 70% встречают локальные (I и II стадии) лимфомы Ходжкина, то неходжкинская лимфома в 70–80% представлена, наоборот, распространёнными стадиями — III и IV [10]. Часто диагностируется поражение вне лимфатического узла и примерно в 2/3 случаев — IV стадия заболевания. Во время беременности гормональные изменения и повышение объёма циркулирующей крови могут предрасполагать к диссеминации особо агрессивных форм лимфом (например, лимфома Беркита). С другой стороны, гормональные и иммунологические изменения могут стабилизировать пролиферацию лимфом во время беременности. Морфологические варианты НХЛ представлены в табл. 3.
Во время беременности следует проводить следующие исследования: общий анализ крови с формулой, тромбоцитами и СОЭ, биохимический анализ крови с исследованием уровня белка и щелочной фосфатазы, рентгенографию лёгких — обязательно в прямой и боковой проекциях с использованием специального свинцового фартука для защиты плода. При лимфомах отсутствие изменений в грудной клетке на стандартных рентгенограммах, а также очень большие размеры лимфатических узлов средостения у небеременных женщин требуют обязательного выполнения компьютерной томографии грудной клетки. Во время беременности выполнение этого исследования затруднено, и решение требует отдельного обсуждения в зависимости от сроков беременности, состояния больной, необходимости срочного начала лечения и его агрессивности. Всем женщинам необходимо ультразвуковое исследование всех групп периферических, внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов, печени и селезёнки, щитовидной железы при больших лимфатических узлах шеи.
Доза радиации, получаемая плодом во время радиологических исследований, включающих рентгенографию и компьютерную томографию (КТ) грудной клетки, намного ниже, чем пороговая доза для повреждающего воздействия на плод. Исследование же с помощью КТ органов брюшной полости и малого таза сопровождаются более высоким уровнем облучения плода и противопоказана во время беременности. В этих случаях предпочтение необходимо отдавать более безопасным методам исследования: МРТ и УЗИ. Для исключения поражения костного мозга показана трепанобиопсия подвздошной кости.
Рекомендации по подготовке к беременности женщин с лимфомами [4,5]
1. Большинство рецидивов лимфом приходится на первые 2–3 года после окончания специфической терапии, поэтому планирование беременности – не ранее чем через 3 года после окончания специфической терапии.
2. При проведении высокоцитотоксических схем полихимиотерапии возможно повреждение большого пула фолликулов и наступление преждевременной менопаузы, особенно у женщин старше 25 лет. Именно поэтому необходимо динамическое наблюдение за функцией яичников (при УЗИ — определение количества фолликулов и объёма яичников; при гормональном исследовании — уровень ингибина В, ЛГ, ФСГ, эстрадиола).
3. Важна оценка функции щитовидной железы и постоянное мониторирование пациенток с высоким риском гипотиреоидизма (например, при облучении шейно-надключичных областей), который во время беременности может привести к преждевременным родам и прерыванию беременности.
4. До беременности необходимо исследование иммунного и интерферонового статусов, а также проведение серологического исследования и ПЦР-диагностики ДНК вирусов простого герпеса I и II типов, герпеса Зостер, цитомегаловируса и вирусов инфекционных гепатитов.
5. При использовании схем полихимиотерапии, содержащих большие дозы глюкокортикостероидов перед беременностью, целесообразно проведение денситометрии, и в случае снижения минеральной плотности костной массы (остеопения или остеопороз) показано лечение.
6. Физикальное обследование онкологом беременной женщины, перенёсшей лимфому, должно проводиться не менее 1–2 раза в течение беременности.
7. Не требуется постоянного контроля беременной, если при полноценном обследовании в начале беременности признаки лимфомы отсутствуют, а также при отсутствии симптомов болезни во время физикального обследования.
8. Женщины, перенёсшие лимфому, должны быть отнесены в группу высокого акушерского риска.
Тактика ведения беременности. В соответствии с приказом № 736 Минздравсоцразвития РФ от 3 декабря 2007 г. «Об утверждении перечня медицинских показаний для искусственного прерывания беременности» прерывание беременности до 12 недель показано пациентам в следующих случаях:
- лимфомы из групп высокого риска (фолликулярная неходжкинская лимфома; диффузная неходжкинская лимфома; периферические и кожные Т-клеточные лимфомы; другие и неуточнённые типы неходжкинской лимфомы; злокачественные иммунопролиферативные болезни; множественная миелома);
- лимфогранулематоз III–IV стадий.
Во II и III триместрах вопрос о прерывании решается индивидуально консилиумом совместно с гематологом. Для решения вопроса о необходимости прерывания беременности должны привлекаться онколог, акушер-гинеколог, неонатолог, терапевт, генетик и, конечно, мать будущего ребёнка и её родственники. Несмотря на то, что основное решение по этому поводу принимают врачи, решение матери и её близких должно обязательно приниматься во внимание и учитываться, при этом необходимо грамотно объяснять возможные осложнения как для матери, так и для будущего ребенка.
Многолетний опыт большинства зарубежных клиник и ФГУ НЦ АГиП им. В.И. Кулакова показывает, что лечение женщин по поводу лимфом как во время беременности, так и до неё не влияет на здоровье потомства. Если мать будущего ребёнка страдает гемобластозом и категорически отказывается от прерывания беременности, необходимо помочь сразу двум пациентам — матери и ребёнку, не навредив никому из них. Лечение гемобластоза во время беременности должно быть адекватным и эффективным и при этом не принести вреда плоду.
Тактика ведения беременности зависит от трёх слагающих:
- агрессивности лимфомы;
- времени возникновения (I, II, III триместр);
- желания женщины.
При любых формах, агрессивности и стадиях лимфом возможно три варианта тактики ведения:
- прерывание беременности;
- ожидание и наблюдение;
- противоопухолевое лечение.
Тактика ведения беременности у женщин с лимфомами [5]:
1. Сочетание беременности с ЛХ, НХЛ в ремиссии не служит показанием к прерыванию беременности.
2. При выявлении ЛХ и НХЛ во II или III триместрах возможна, если это необходимо, полихимиотерапия во время беременности. Желательно избегать схем полихимиотерапии, содержащих алкилирующие препараты, предпочтительна схема АВVD при ЛХ и СНОР при НХЛ. ЛХ имеет индолентное течение, которое можно успешно контролировать у большинства пациенток некоторое время без лечения. При этом возможно пролонгирование беременности до времени жизнеспособности плода с последующим бережным родоразрешением.
3. При выявлении ЛХ в I триместре беременности у женщин с благоприятным и промежуточным прогнозом (больные с IА и IIА стадиями без факторов риска — массивного поражения средостения и поражения >4 областей лимфатических коллекторов) возможно её пролонгирование и начало лечения во II или III триместре беременности.
4. При рецидивирующем течении ЛХ и НХЛ, а также всем женщинам с впервые диагностированным заболеванием, выявленным в I триместре и неблагоприятным прогнозом показано прерывание беременности.
5. Во II и III триместрах в случае тяжёлой дыхательной или сердечно-сосудистой недостаточности необходимо прерывание беременности или преждевременное родоразрешение. Всегда необходимо стремиться организовать родоразрешение в перинатальных центрах или роддомах с наличием детской реанимации.
6. Во всех случаях возможность пролонгирования беременности при активном течении ЛХ и НХЛ без лечения, а также вопросы выбора схем лечения во время беременности решает только онколог или гематолог.
Особенность тактики ведения беременности у женщин с НХЛ, в отличие от ЛХ, заключается в том, что при обнаружении НХЛ во время беременности длительность её пролонгирования без лечения очень ограничена. Это обусловлено тем, что у женщин детородного возраста преимущественно выявляют агрессивные варианты лимфом и чаще необходимо экстренное начало лечения. Во-вторых, если для лечения ЛХ существуют схемы полихимиотерапии, которые включают препараты, не обладающие высоким тератогенным воздействием, то для лечения НХЛ используют более агрессивные схемы, которые могут назначать во время беременности только в крайних случаях. Всё это обусловливает большую частоту прерывания беременности при НХЛ по медицинским показаниям, особенно если заболевание диагностируется в I или в начале II триместра беременности.
Особенности течения беременности у женщин с лимфомами. Сочетание лимфомы и беременности может наблюдаться в трёх вариантах:
- перенесённая и пролеченная до беременности лимфома;
- наступившая впервые во время беременности лимфома (активная фаза);
- рецидив заболевания во время беременности.
Ремиссия заболевания. Как показал опыт ряда отечественных и зарубежных клиник, беременность и роды в период стойкой ремиссии не отягощают прогноза болезни [12]. Частота рецидивов лимфомы Ходжкина у женщин, рожавших в полной ремиссии, составляет 14%, что не превышает числа рецидивов в популяции больных с лимфомой Ходжкина в целом. Число рецидивов (9%) достоверно ниже в группе женщин, находившихся в полной ремиссии более 3 лет, но достигает 44% в группе женщин, рожавших в течение первых 3 лет после окончания лечения [1,4]. Последнее связано с большим риском рецидива в первые 2–3 года после окончания лечения в общей популяции больных. В связи с этим необходимо сообщать женщинам о нежелательности беременности в первые 2-3 года после окончания лечения как ЛХ, так и НХЛ.
Активная фаза заболевания. Выбор тактики ведения беременности наиболее труден именно при данном сочетании и зависит от срока беременности, распространенности заболевания, ответа на лечение.
Рецидив заболевания. Наиболее сложный вариант сочетания представляет рецидив заболевания во время беременности, так как является более неблагоприятным в плане прогноза болезни и требует применения высокотоксичных схем лечения, которые нельзя применять во время беременности.
Следует обратить внимание на высокую частоту многоплодной беременности у женщин с ЛХ, получавших химио- и лучевую терапию. Так, из 96 беременностей многоплодных было 7 (7,3%). Если же взять только случаи наступления беременности в первые 5 лет после химиолучевого лечения, то частота многоплодной беременности составляет 12% (6 из 50 женщин), что в 10 раз превышает частоту многоплодной беременности в общей популяции.
Среди всех онкологических больных реактивацию герпетической инфекции наиболее часто наблюдают именно у больных с лимфомами, что составляет до 90% всех онкологических больных. Реактивация герпетической инфекции обусловлена как самим заболеванием, которое вызывает иммунодефицит за счёт снижения количества CD4+ Т-лимфоцитов, так и воздействием иммуносупрессивной терапии (полихимио-, лучевая терапия, кортикостероиды).
Из осложнений беременности наиболее часто наблюдаются рецидивы вирусно-бактериальной инфекции, так у 19,6% беременных было обострение герпетической инфекции, у 8,8% больных диагностировали гестационный пиелонефрит или обострение хронического пиелонефрита. У всех женщин первые эпизоды герпетической инфекции были и до беременности, что подтверждали присутствием противогерпетического иммунитета (наличие антител к вирусу простого герпеса при серологической диагностике). Учитывая специфику вирусных инфекций (стёртые, латентные и другие формы), связанную с нею возможность пропустить последующие осложнения у новорождённых, перед родами необходимо проводить тщательное обследование родовых путей с целью выявления очагов герпетической инфекции, а также ПЦР-диагностику ДНК вирусов герпеса. При подтверждении рецидива генитального герпеса незадолго до родов с целью профилактики возможного заражения плода назначают 1 г ацикловира (200 мг 5 раз в сутки) в течение 10 дней. При отсутствии активации герпетической инфекции родоразрешение проводится через естественные родовые пути.
Другим частым осложнением беременности является анемия, которую выявили у 18,6% женщин. У 30,4% пациенток диагностировали угрозу прерывания беременности, которая в большинстве случаев выявлялась только в одном из триместров. Преэклампсию диагностировали во время беременности лишь у трёх женщин, а плацентарную недостаточность — у 7 из 112 женщин с лимфомами [5].
Более чем у 30% женщин, перенёсших лимфому с активной фазой заболевания или короткой ремиссией (менее 5 лет), наблюдается герпетическая инфекция различной локализации. Анемия беременных также выявляется в 2 раза чаще у женщин с короткой ремиссией заболевания. Угроза прерывания беременности при короткой ремиссии лимфомы – в несколько раз ниже, чем при длительной. Не отмечено ни одного случая преэкламсии у беременных с короткой ремиссией [5].
Различие осложнений беременности в зависимости от длительности ремиссии нашло своё подтверждение при исследовании системы иммунитета и интерферонообразования. Наибольшие проявления иммунодефицита выявлены у женщин с активной фазой лимфомы или короткой ремиссией, что выражалось в снижении процентного и абсолютного числа лимфоцитов CD3 (Т-лимфоциты) и CD4 (Т-хелперы), но повышении СD8 (Т-киллеры) и СD16 (NК-клетки) лимфоцитов по сравнению с этими показателями как у женщин с длительной ремиссией (более 5 лет), так и в контрольной группе беременных. Более значимое снижение доли Т-хелперных лимфоцитов (CD4) и повышение Т-киллерных лимфоцитов (СD8) у беременных с короткой ремиссией привело к снижению иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8). Содержание CD19 лимфоцитов, а также уровень иммуноглобулинов G, A, M в большинстве случаев не отличались от физиологической нормы беременных женщин [5]. Таким образом, снижение иммунитета у женщин после специфического лечения изменяет палитру осложнений беременности. На фоне возникающего иммунодефицита частота бактериально-вирусной инфекции значительно увеличивается.
Роды. Время родоразрешения должно быть определено совместно акушерами и онкологами. Когда это необходимо, плод должен быть извлечён в срок наибольшей безопасности для его здоровья и здоровья матери. Диагностическая лапаротомия, выполняемая одновременно с родоразрешением не обязательна, но должна производиться, если нет другой возможности получить материал для гистологического исследования. Если беременная получала химиотерапию до родов, важно иметь в виду, что показатели крови матери и плода могут быть различны, например, цитопения у плода может быть более длительной, чем у матери. В идеале никакой миелосупрессивной терапии не должно проводиться за 3 недели до предполагаемого срока родоразрешения.
В Дании с 1973 по 2002 гг. было проведено национальное когортное исследование 292 случаев родов у женщин с ЛХ. Было показано, что частота преждевременного родоразрешения, задержка внутриутробного развития, антенатальной гибели плода не превышает популяционных значений у женщин, перенёсших ЛХ до беременности или в течение двух лет после родоразрешения. В группе пациенток, заболевших ЛХ во время беременности, была выше частота преждевременного родоразрешения (53,3%), в связи с необходимостью начала противоопухолевого лечения. В нашем исследовании из 20 женщин с лимфомой, выявленной во время беременности, родоразрешены преждевременно 50% женщин — 6 с ЛХ и 4 с НХЛ, а у остальных 10 женщин роды произошли в срок.
Сама лимфома как в активной фазе, так и в ремиссии заболевания не является показанием для оперативного родоразрешения. Показаниями к оперативному родоразрешению при лимфомах могут послужить или необходимость немедленного начала противоопухолевого лечения при неподготовленных родовых путях или осложнения, связанные с противоопухолевым лечением (постлучевой кардиофиброз, сердечно-лёгочная недостаточность II–III степени, асептический некроз тазобедренного сустава, переломы поясничного отдела позвоночника и др.).
Противопоказанием к регионарным методам обезболивания (эпидуральная или спинальная) во время родов или кесарева сечения со стороны заболевания служит только обусловленная полихимиотерапией тромбоцитопения (менее 100х109/л), в связи с риском образования пункционных гематом. Основные осложнения в родах — слабость родовой деятельности (14%), острая гипоксия плода (6%), раннее послеродовое кровотечение (у одной женщины), дефект плацентарной ткани (6%) [5]. Частота этих осложнений сравнима с общепопуляционными данными. У женщин с ремиссией лимфом нет противопоказаний к родоразрешению в родильных домах общего профиля. Однако если диагностируется активная фаза и, особенно, рецидив заболевания, то целесообразнее родоразрешать в специализированных стационарах или родильных домах при многопрофильных больницах.
Особенности послеродового периода. После родов анемию наблюдали у 23,5% женщин [5]. Развитие послеродовой и послеоперационной анемии не зависело от длительности ремиссии лимфомы.
Противоопухолевое лечение у женщин с активным течением лимфомы необходимо начинать не ранее чем через 3–4 нед после родов в онкологическом стационаре. При показаниях возможно и более раннее начало терапии, однако необходимость экстренного начала лечения решает онколог или гематолог.
Лактация не противопоказана у женщин в ремиссии онкогематологического заболевания. Подавление лактации целесообразно только у женщин с активным течением заболевания в связи с необходимостью начала экстренного противоопухолевого лечения.
Лечение во время беременности. Основным и достаточно сложным вопросом остаётся возможность применения полихимиотерапии и лучевой терапии при гемобластозах во время беременности. Проблема лечения лимфом во время беременности имеет множество потенциальных «подводных камней»: необходимость отсрочки проведения курсов полихимиотерапии (I триместр), высокий риск эмбрионально-фетальных (тератогенность, задержка развития плода) или неонатальных (недоношенность, цитопения) осложнений. Эффекты цитотоксических препаратов на плод могут быть двух видов: ближайшие, которые хорошо известны и заключаются в прерывании беременности ввиду тератогенного воздействия на плод, и отдалённые. Отдалённые эффекты менее изучены в популяции, но известны по лабораторным исследованиям, важнейшими из них являются гонадные и эндокринные нарушения, патология роста и развития центральной нервной системы, иммуносупрессия и генетические нарушения. Тератогенный эффект зависит от многих факторов: в какой период беременности проведена терапия, какой класс химиопрепаратов, их доза, а также молекулярная масса химиопрепарата [8].
Большинство лекарственных препаратов при назначении их матери достигают плода в значительной концентрации, так как плацента не служит эффективным барьером. Размер молекулы лекарственного препарата, липорастворимость и степень ионизации препарата — факторы, определяющие скорость проникновения в плаценту. Препараты с молекулярной массой более 1000 Da практически не проникают через плаценту, в то время как низкомолекулярные препараты (600 Da и ниже) обычно диффундируют через неё. Большинство же химиопрепаратов имеют молекулярную массу 250–400 Da, лёгко проходят через плаценту и достигают плода.
Периоды развития плода можно разбить на преимплантационный и ранний постимплантационный, эмбриональный или период органогенеза (3–8 нед после оплодотворения), в течение которого развивается большинство органов, и фетальный (с 9-й недели до родов). Применение химио- и лучевой терапии в преимплантационный и постимплантационный периоды до 4-5 нед беременности чаще всего проявляется самопроизвольным выкидышем или дальнейшим нормальным развитием эмбриона, так как действует закон «всё или ничего». С 5-й по 12-ю неделю беременности, когда происходит формирование органов и систем плода, наблюдается наибольшее повреждающее воздействие химиопрепаратов, заключающееся в формировании различных аномалий плода. Если назначают монохимиотерапию во время I триместра беременности, то риск развития пороков плода колеблется от 7,5 до 17%, если полихимиотерапию — риск тератогенного эффекта возрастает. C 12-й недели органогенез завершен (кроме головного мозга и гонад), поэтому с этого срока химиотерапия не ассоциируется с тератогенным воздействием, однако может вызывать задержку развития плода, преждевременные роды, антенатальную гибель, а также миелосупрессию у матери и плода.
Анализ, проведённый среди 180 детей, при внутриутробном развитии которых их матери получали химиотерапию и возраст которых на момент обследования составлял от 1 мес до 22 лет, не выявил значительного влияния химиотерапии на неврологическое развитие и познавательные способности детей. Более того, у детей, подвергнутых химиотерапии в утробе матери, риск развития онкологических заболеваний и бесплодия не был повышен [11]. При обзоре 32 статей в 139 случаях применения цитотоксической терапии в I триместре пороки развития выявлены у 17% детей после применения монохимиотерапии и у 25% новорождённых - после полихимиотерапии [7]. Безопасность же применения химиотерапии как во II, так и в III триместрах при различных онкологических заболеваниях подтверждает подавляющее большинство исследователей. Пороки развития плода констатированы у 1,3% из 150 беременных, получавших химиотерапию во II и III триместрах, что не отличается от числа пороков развития плода в общей популяции.
Если женщина настаивает на сохранении беременности, для адекватной терапии лимфом следует выбирать химиопрепараты, не обладающие выраженным мутагенным воздействием (например, антрациклины, винкаалкалоиды — винкристин, винбластин). В ФГУ НЦ АГиП им. В.И. Кулакова родоразрешены 6 женщин с лимфомой Ходжкина, получавших специфическое противоопухолевое лечение во время беременности по схеме АВVD. При сравнении физического развития, заболеваемости новорождённых с детьми, рождёнными матерями, не получавшими специфических противоопухолевых препаратов, достоверных различий не выявлено. Пороков развития у этих новорождённых выявлено не было [5].
В исследовании А. Aviles, N. Neri (2001) было обследование 84 новорождённых, матерям которых проводили полихимиотерапию (по схеме АВVD, ABD, EBVD или МОРР) во время беременности, у 10 из которых - в I триместре. Все пациентки родоразрешены на сроках 36–40 нед без развития аномалий у плода [6]. Однако в сообщении D.C. Doll (1989) аномалии развития имели 4 из 7 плодов, матери которых получали лечение по схеме МОРР. Для лечения НХЛ во время беременности в настоящее время предпочтительнее использование схемы СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон). В исследовании А. Aviles, N. Neri (2001) 29 беременных прошли курсы полихимиотерапии по схеме СНОР (из них 17 во время I триместра). Масса при рождении, память и возможность обучения у детей были в норме, не было выявлено врождённых, неврологических и психологических нарушений [6]. Очень агрессивные формы неходжкинских лимфом требуют более агрессивного лечения, которое нежелательно применять во время беременности. Именно поэтому в таких случаях сложно дать обычные рекомендации и решение должно приниматься индивидуально, сбалансировано между прогнозом жизни для матери и риском для плода.
Повреждающее воздействие лучевой терапии дозозависимо. При облучении в первые 2 недели после оплодотворения эмбрион в большой степени подвержен летальному исходу и не подвержен тератогенному эффекту. С 3 по 10 неделю беременности радиация может вызывать тератогенный эффект, задержку развития плода и в высоких дозах более 1,0 Гр привести к гибели плода. На более поздних сроках беременности радиация не приводит к развитию тяжёлых пороков развития плода, однако вызывает постоянную клеточную гибель в тканях и органах эмбриона. Наиболее чувствительным к радиации органом является головной мозг, поэтому лучевая терапия может вызывать задержку умственного развития, микроцефалию. Основываясь на данных о беременных, выживших в Хиросиме и Нагасаки, наиболее высокий риск повреждения головного мозга наблюдается на сроке 8–15 нед беременности. В некоторых исследованиях показана эффективность лучевой терапии при лечении ЛХ, ассоциированной с беременностью. Ряд авторов декларирует следующие принципы достижения хороших терапевтических результатов при лечении ЛХ у беременных: отсроченная лучевая терапия во II и III триместрах, ограничение суммарной дозы на плод до 10 Гр, лучевая терапия во время беременности как часть комбинированного лечения. Воздействие лучевой терапии на плод наиболее вероятно при облучении у матери зон лимфатических коллекторов ниже диафрагмы, когда невозможно избежать облучения плода, что особенно опасно в I триместре беременности. Исходы для плода после лучевой терапии зависят от гестационного возраста плода, полной дозы облучения на тело плода и соматического статуса матери.
Влияние беременности на течение заболевания. Подавляющим большинством исследователей показано, что беременность не усугубляет прогноза заболевания. Проведено сравнение частоты полных ремиссий, общей и безрецидивной выживаемости женщин с ЛХ в следующих группах: 1 — при выявлении заболевания во время беременности; 2 — при наличии беременности и родов после окончания лечения в ремиссии заболевания; 3 — при отсутствии беременности как за несколько лет до лечения, так и после лечения на весь срок наблюдения [4]. Не было различий в частоте полных ремиссий (93,0%, 93,1% и 91,6%, соответственно) и частоте рецидивов (24,6%, 20,6% и 19%, соответственно). При длительности наблюдения до 30 лет 10-летняя безрецидивная выживаемость составила 71%, 63% и 73%, соответственно (статистически значимого различия между кривыми выживаемости не выявлено). Общая выживаемость составила 81%, 93% и 91%, соответственно [4]. Таким образом, беременность и её сохранение на любом этапе заболевания не влияют на эффективность лечения и длительность жизни больных ЛХ.

 

Скачать файл статьи в формате PDF (321 Kb)


ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЗАЩИТЫ ЯИЧНИКОВ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ХИМИОТЕРАПИИ У ЖЕНЩИН С ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА
И.В. Пылова, Р.Г. Шмаков, Е.А. Демина, Н.В. Любимова, В.П. Сметник, Т.Е. Самойлова, Е.Е. Махова

Появление новых, более эффективных программ лечения онкологических заболеваний существенно увеличило не только длительность жизни больных, но и число излечившихся. Эти достижения заставили онкологов и врачей других специальностей задуматься о качестве жизни этих пациентов. Использование лечебных программ последнего поколения при лимфоме Ходжкина (ЛХ) позволило достичь 10-летней общей выживаемости, превышающей 90% независимо от стадии заболевания [1,8,9,11]. При этом по данным как отечественной, так и зарубежной литературы беременность и роды не влияют на течение ЛХ, длительность и качество жизни пациенток [1,4,8,12]. Таким образом, вполне понятен возрастающий интерес врачей и пациентов к возможности сохранения менструальной и детородной функций у женщин с ЛХ.

Проведение химиотерапии у пациенток с ЛХ без защиты яичников может вызвать стойкое нарушение функции яичников, вплоть до аменореи, приводящей к обменно-эндокринным нарушениям, урогенитальным атрофическим процессам, увеличению числа сердечно-сосудистых заболеваний, раннему атеросклерозу и остеопорозу [3,4,5,7,10,14]. После целого ряда программ химиотерапии без защиты яичников, особенно содержащих высокие дозы алкилирующих препаратов, у 50%-70% пациенток репродуктивного возраста наступает преждевременная менопауза, и детородная функция не может быть реализована [5].

В последнее время обсуждаются различные лекарственные методы для защиты яичников во время проведения химиотерапии. Они включают в себя фармакологические методы такие, как снижение секреции гонадотропинов и подавление цикличности функции яичников при помощи агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ) или комбинированных оральных контрацептивов (КОК), так и криоконсервацию ооцитов, эмбрионов или ткани яичника [2,3,4,5,6,14].

В данной работе были поставлены следующие задачи: 1. выявить основные факторы риска, приводящие к истощению фолликулярного резерва яичников до проведения противоопухолевой терапии. 2. определить схемы полихимиотерапии (ПХТ), при которых необходимо проводить защиту яичников. 3. оценить эффективность защиты яичников препаратами КОК и а-ГнРГ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Оценка характера менструальных циклов проведена у 236 женщин с лимфомой Ходжкина (средний возраст 25,2±5,5 лет), получавших различные схемы ПХТ, а также лучевую терапию (ЛТ) в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1968 по 2009 годы. Из 236 женщин с ЛХ 76 получали малотоксичную для функции яичников полихимиотерапию (суммарная доза циклофосфана < 8гр). Остальные 160 женщин получали лечение по программам, в которых суммарная доза циклофосфана превышала 8гр. Сравнительный анализ методов защиты яичников (КОК или аГнРГ) после первой программы лечения проведен у 82 из 236 женщин, которые получали лечение по программе ВЕАСОРР-стандартный - от 4 до 8 циклов. В этой программе суммарная курсовая доза циклофосфана равна или превышает 8гр. Из 82 женщин 52 больных (1 группа) с целью защиты яичников получали комбинированные оральные контрацептивы (марвелон, регулон непрерывно на протяжении всего лечения), 24 пациентки (2 группа) – а-ГнРГ - золадекс (6-8 подкожных введений 1 раз в 28 дней) и 6 пациенток отказались от защиты яичников. Период наблюдения за женщинами 1 группы составил 9 лет (с 2000 по 2009 годы), а 2 гр. – 5 лет (с 2004 по 2009 годы). Более 50% (13 женщин) больным золадекс вводился в I фазу менструального цикла и до начала терапии проходило около 2 недель. У остальных женщин препарат вводился за несколько дней до менструации. Проведение гормонального скрининга через 4-6 месяцев после окончания терапии лимфомы Ходжкина и ультразвукового исследования матки и яичников проведено у 24 женщин 1 группы и у 20 женщин 2 группы. Контрольную группу составили 37 здоровых женщин репродуктивного возраста, без нарушений менструального цикла, обследованных в тот же период времени.

Для определения состояния функции яичников использовались: анамнестические данные, опрос больных, УЗИ органов малого таза, исследование гормонального статуса на основе имуноферментного анализа гормонов гипофиза (лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов), пролактина и половых стероидных гормонов (эстрадиола, прогестерона), тестостерона, половые стероиды связывающего глобулина (ПССГ) и ингибина В в сыворотке крови.

Определение половых стероидных и гипофизарных гормонов проводили стандартизованными методами прямого конкурентного иммунохемилюминесцентного анализа при использовании автоматического анализатора «ACS-180» («Bayer»). Концентрацию ПССГ определяли в образцах сыворотки крови методом типичного двухступенчатого иммуноферментного анализа при использовании стандартного набора «Sex hormone binding globulin (SHBG)» (Diagnostics Biochem Canada Inc., Канада). Определение концентрации ингибина В в сыворотке крови больных проводили методом двухступенчатого иммуноферментного анализа на основе стрептавидиновой технологии при использовании стандартного набора «Active Inhibin B ELISA» (DSL Inc., США).

Для дополнительной оценки стероидогенной функции яичников с учетом степени эстрогенизации и андрогенизации организма был выполнен расчет индекса свободных эстрогенов (ИСЭ) и индекса свободного тестостерона (ИСТ) по формуле, учитывающей концентрации гормонов и ПССГ: 

Статистическую обработку результатов проводили методом однофакторного дисперсионного анализа. В связи с отличным от нормального распределения Гаусса исследуемых биохимических показателей при статистической обработке использовали непараметрические тесты: тест Wilcoxon – для парных сравнений показателей; критерий c2 – для оценки различий частот; тест корреляции рангов Спирмена (rs). Обработка результатов проводилась на персональном компьютере с использованием пакета статистического анализа Analysis ToolPak – VBA и пакета программ Statistica for Windows, Release 4.3, STARSOFT Inc. Достоверность результатов подтверждалась непараметрическим методом Манн-Уитни; при множественных сравнениях рассчитывали точное значение уровня значимости р с помощью специальных тестов. Во всех случаях различия считали достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ.

При ретроспективном анализе, а также при проспективном исследовании удалось оценить характер менструальных циклов до начала лечения лимфомы Ходжкина у 146 больных. До начала лечения регулярность менструального цикла не была нарушена у 130 (89,0%, медиана возраста составила 24 года) больных, а у 16 женщин (11,0%, медиана возраста 23 года) выявлены нарушения функции яичников.

Нерегулярный менструальный цикл до начала терапии ЛХ статистически значимо чаще наблюдался у женщин с наличием симптомов интоксикации (р=0,004). При проведении корреляционного анализа выявлена четкая зависимость регулярности менструального цикла до начала лечения ЛХ от наличия В-симптомов (симптомов интоксикации) (р=0,0004), из них: от уменьшения веса более чем на 10% (р=0,04), от повышения t тела выше 380С (р=0,003) и от наличия профузных потов (р=0,002), а также от числа симптомов интоксикации (р=0,04). Нарушение менструальных циклов до начала лечения коррелировало с анемией (р=0,009) и большим объемом опухолевой массы (р=0,01). Регулярность менструального цикла до начала терапии ЛХ по данным корреляционного анализа, не зависела от возраста пациенток в дебюте заболевания.

В последние годы предпринимаются попытки выявить группу больных, для которых защита яичников наиболее актуальна. С этой целью проводилось исследование гормонального статуса женщин как до, так и после лечения у 79 пациенток с ЛХ. Нормальный гормональный статус был подтвержден у 13 из 20 (65%) пациенток с ЛХ, включенных в исследование в фолликулярной (I) фазе и 20 из 35 (57,1%) – в лютеиновой (II) фазе. У 22 пациенток определялись гормональные нарушения разной степени выраженности и направленности, из них у 8 женщин имелось исходное, до начала лечения, нарушение менструальной функции (у 6 – аменорея, у 2-х – олигоменорея) и наблюдались характерные изменения, выражающиеся в снижении до постменопаузальных уровней эстрадиола и прогестерона. Это позволяло думать о временной недостаточности функции яичников.

При оценке частоты нарушений гормонального статуса оказалось, что преобладающей особенностью явилось снижение секреции яичниковых гормонов. Это выражалось в развитии гипоэстрогении у 22,2% пациенток, уменьшении продукции прогестерона - у 28,6% и ингибина В - у 15,9% больных. Нарушение секреции гипофизарных гормонов отмечено у 20,7% пациенток и было разнонаправленным, при этом наблюдались случаи, как повышения, так и снижения уровней ФСГ и ЛГ по сравнению с соответствующими нормами. Гиперпролактинемия была обнаружена у 9,5% женщин, кроме того, были зарегистрированы 3 случая гипопролактинемии, сопутствующие нарушению менструального цикла. В целом по группе нарушения гормонального баланса были обнаружены у 47,6% включенных в исследование пациенток, который проявлялся изменением, как отдельных гормонов, так и их различных сочетаний.

Таким образом, результаты комплексного клинико-лабораторного исследования свидетельствуют о том, что в отличие от здоровых женщин аналогичного возраста при ЛХ выявляются нарушения гормонального статуса, характеризующиеся снижением уровней яичниковых гормонов и, прежде всего, эстрадиола и ингибина В. Выявленное снижение уровней гонадотропных гормонов позволяло думать о гипогонадотропном гипогонадизме, а повышение гонадотропинов указывало на преждевременную недостаточность яичников.

После проведения химиотерапии группа с нарушением функции яичников увеличилась и составила 41,5% (98 больных). Прежде всего, это зависело от схемы проводимой ПХТ, от возраста больной, в котором проводилось лечение, а также от проведения терапии, направленной на защиту яичников (таблица 1).

У пациенток с исходно измененными по отношению к соответствующим нормам уровнями гормонов характер менструальных циклов после лечения нарушился в 50% случаев и почти в 2,5 раза реже (21,8%) – при исходно нормальном гормональном статусе (р=0,007). В целом по группе после химиотерапии обнаруживались: гипоэстрогения у 36,1% пациенток, снижение уровней прогестерона – у 63,9% и ингибина В – у 52,8% больных. Гиперсекреция ФСГ и ЛГ выявленная соответственно в 47,2% наблюдений указывает на развившуюся преждевременную недостаточность или временное выключение функции яичников. В 8,3% случаев определялась гиперпролактинемия, которая как правило, сопровождалась гипогонадотропным гипогонадизмом. Вполне возможно, что это закономерная реакция на стресс.

При проведении корреляционного анализа в группе в целом выявлено, что сохранность менструального цикла после лечения ЛХ зависит от: возраста женщин (р=0,000001), от наличия В-симптомов – за счет больных с уменьшением веса более чем на 10% (р=0,04), от стадии заболевания (р=0,00004), от общего состояния больных (статус по ЕСОG-ВОЗ 3-4), (р=0,002), от наличия анемии (р=0,04), от альбуминемии (р=0,008) и от проведения облучения пахово-подвздошных лимфатических узлов (р=0,003).

Для вычисления свободных биологически активных фракций эстрадиола и тестостерона определяли глобулин, связывающий половые стероиды (ПССГ), который синтезируется в печени (табл. 2). Следовательно, после химиотерапии было получено закономерное снижение ПССГ, что, по-видимому, связано с токсическим влиянием химиотерапии на функцию печени. Поэтому при вычислении по формуле свободных фракций эстрадиола и тестостерона могло быть ложно завышенным из-за низкого уровня ПССГ, и истинные уровни свободных половых стероидов были ниже вычисленных. Несмотря на выраженную вариабельность, снижение ПССГ, ИСЭ и ИСТ после химиотерапии по сравнению с исходными значениями было статистически значимым (р<0,01-0,05).

Для оценки клинической значимости исследования гормонального статуса у пациенток с ЛХ результаты, полученные при определении яичниковых и гипофизарных гормонов были подвергнуты дополнительному статистическому анализу для расчета количественных критериев с целью использования их в качестве факторов риска нарушения функции яичников. С помощью метода ROC был выполнен сравнительный анализ распределений исходных уровней гормонов в сыворотке крови пациенток с ЛХ с учетом состояния и фазы менструального цикла после химиотерапии. В результате проведенного анализа были получены пороговые значения для эстрадиола и ингибина В. При гипоэстрогении частота развития дисфункции яичников у пациенток с исходно сохранным циклом составила 62,5%, тогда как при значениях эстрадиола > 200 пмоль/л – 26,7%, р=0,045. Частотный анализ показал статистически значимое увеличение относительного риска нарушения функции яичников у таких пациенток - в 2,6 раза. Аналогичный анализ с учетом порогового уровня ингибина В при исследовании в фолликулярной фазе цикла доказал возможность его использования для оценки относительного риска развития аменореи. Этот риск оказался в 10 раз выше при значениях гормона <40 пг/мл, чем при более высоких показателях и эти различия были статистически значимы (р=0,003). У пациенток с низкими уровнями ингибина В в I фазе менструального цикла вероятность его нарушения достигала 75% , тогда как при уровнях > 40 пг/мл – лишь 6,7%. 

Для повышения точности прогноза нарушения функции яичников после лечения ЛХ на основе рассчитанных пороговых уровней эстрадиола и ингибина В была проведена оценка использования их сочетания в общей группе пациенток, которая показала, что независимо от фазы цикла при значениях гормонов ниже пороговых вероятность развития недостаточности яичников достигала 67%, тогда как при превышающих пороговые уровни показателях эстрадиола и ингибина В вероятность развития дисфункции составляла лишь 16,7%.

Следующим этапом работы было сравнение эффективности двух методов защиты яичников (КОК и а-ГнРГ). Средний возраст женщин (n=76), получавших КОК и а-ГнРГ составил 24,4±5,6 и 24,7±5,7 лет соответственно. Распределение женщин по возрасту, особенностям менструальной и репродуктивной функций, а также онкологическому статусу (гистологический вариант, стадия и другие неблагоприятные прогностические признаки) не отличались в этих группах.

После проведения противоопухолевого лечения, клинически нарушение менструального цикла после химиотерапии по типу олигоменореи констатировано у 23 (30,3%) женщин, из них 19 пациенток получали КОК и 4 – золадекс. У 10 (19,2%) пациенток, получавших КОК, наступила аменорея. В группе женщин, получавших золадекс, через 6 месяцев после противоопухолевого лечения аменореи не было отмечено ни у одной больной. При корреляционном анализе в группе женщин до 25 лет риск наступления аменореи зависел только от числа циклов ВЕАСОРР (р=0,038). Выявлена высокая степень корреляции частоты возникновения аменореи в группе больных старше 25 лет в зависимости от наличия симптомов интоксикации (р=0,04).

При назначении а-ГнРГ у 62,5% женщин отмечались вегето-сосудистые явления – приливы, потливость, слабость, головные боли, проходящие сразу после отмены препарата. После окончания полихимиотерапии у женщин, получавших а-ГнРГ, наблюдалась транзиторная аменорея, менструальный цикл восстанавливался в среднем через 3-4 месяца. В группе женщин, получавших КОК, в большинстве случаев в первые 2 месяца отмечалась менструация или менструальноподобная реакция. Характер менструального цикла клинически оценивался в группах через 6 месяцев и не был нарушен у 43 из 76 (56,6%) женщин. Среди 52 женщин, получавших КОК менструальный цикл не был нарушен у 23 (44,2%) и у 20 (83,3%) из 24 женщин, получавших золадекс. Частота сохранения нормальной менструальной функции была статистически значимо выше в группе женщин, получавших а-ГнРГ (р<0,001). Следует подчеркнуть, что у всех 6 женщин, отказавшихся от защиты яичников при проведении лечения по программе ВЕАСОРР, диагностировалось преждевременное истощение яичников.

Данные гормонального скрининга (24 женщины, получавших КОК и 20 женщин, получавших а-ГнРГ в сравнение с контрольной группой - 37 женщин репродуктивного возраста без ЛХ и регулярным менструальным циклом) представлены в таблице 3. В группе пациенток, получавших в качестве защиты яичников КОК выявлено достоверное повышение уровня ФСГ и ЛГ по сравнению с женщинами, получавшими а-ГнРГ: 39,2±26,1МЕ/л против 11,2±9,5МЕ/л, р<0,01 и 26,5±17,9МЕ/л против 13,6±9,9МЕ/л, р<0,05 соответственно, а также снижение уровня прогестерона через 6 месяцев после проведения ПХТ.

Ультразвуковое исследование яичников проводилось до проведения противоопухолевого лечения, а после противоопухолевого лечения в среднем через 2,1 и 1,9 лет в 1 и 2 группах. Особенности объема яичников, а также фолликулярного аппарата зависели от метода защиты яичников (табл. 4). Снижение объема яичников и истощение фолликулярного аппарата наблюдались чаще у женщин, которым проводилась защита яичников комбинированными оральными контрацептивами. У 6 из 24 женщин, получавших КОК после проведенного лечения, яичники не визуализировались либо с одной стороны, либо с обеих, а у 5 женщин количество антральных фолликулов, определявшихся в яичниках, было менее 5.

 

Обсуждение полученных результатов.

Больные, излеченные от лимфомы Ходжкина молоды, они ведут активный образ жизни: они работают, учатся, вступают в брак и, конечно же, как и все люди хотят иметь детей, что, к сожалению, не всегда оказывается возможным. Поэтому, повышение качества жизни этих больных является столь же важной задачей, как и излечение от самого онкологического заболевания.

Хорошо известно, что полихимиотерапия и лучевая терапия могут привести к повреждению гонад и замещению их соединительной тканью, усилению апоптоза гормонально-активных клеток, а также индуцировать овариальную атрофию и аменорею [6,7,13]. В большинстве работ зарубежных и отечественных авторов основное внимание уделяется влиянию противоопухолевой терапии на функцию яичников, однако не было попыток провести анализ ее нарушения в зависимости от состояния яичников до проведения этой терапии. В данной работе впервые получены новые данные о том, что у части женщин с ЛХ выявляются нарушения гормонального статуса уже до проведения противоопухолевого лечения, характеризующиеся снижением уровней яичниковых гормонов и, прежде всего, эстрадиола и ингибина В и что эти нарушения влияют на возможность восстановления функции яичников после лечения.

Патогенез повреждающего воздействия химиотерапии состоит в следующем (рис. 1). Под воздействие гонадотоксической терапии фолликулы, вступившие в фазу роста или находящиеся в ранней фазе стимуляции гипофизом, подвергаются атрезии [6]. Цитотоксичность алкилирующих агентов связана с образованием внутри- и межмолекулярных поперечных сшивок ДНК-ДНК, которые изменяют матричные свойства ДНК в процессах репликации и транскрипции с последующим блоком митозов, несбалансированным ростом и гибелью клеток. Таким образом, алкилирующие химиопрепараты повреждают в первую очередь клетки с активной репликацией ДНК, но не действуют на клетки, находящиеся в G0-фазе – фазе покоя. В результате атрезии фолликулов снижается секреция эстрадиола и ингибина В, что в свою очередь ведет к повышению концентрацию ФСГ в следствие отрицательной обратной связи. Повышенный уровень ФСГ вызывает повышенное образование фолликулов и дальнейшую их гибель под воздействием химиопрепаратов [6,13].

В соответствии с этим очевидно, что коррекцию гормональных нарушений у пациенток с ЛХ необходимо начинать в наиболее ранние сроки – до начала химиотерапии. Было выявлено, что у пациенток с измененными по отношению к соответствующим нормам уровнями гормонов менструальная функция после лечения нарушилась в 50% случаев и почти в 2,5 раза реже (21,8%) – при исходно нормальном гормональном статусе (р=0,007). При исходной гипоэстрогении у пациенток с сохраненным менструальным циклом частота развития более выраженных нарушений функции яичников составила 62,5%, тогда как при значениях эстрадиола >200 пмоль/л статистически значимо реже - у 26,7% женщин, р=0,045. Частотный анализ показал статистически значимое увеличение относительного риска нарушения функции яичников у таких пациенток в 2,6 раза. Аналогичный анализ с учетом порогового уровня ингибина В при исследовании в фолликулярной фазе цикла доказал возможность использования этого показателя для оценки относительного риска развития аменореи, который в 10 раз выше при значениях гормона менее 40 пг/мл, чем при более высоких показателях и эти различия были статистически значимы (р=0,003).

Представленные наблюдения подтверждают клиническую значимость исследования гормонов при первичном обследовании пациенток с ЛХ, а также после лечения для оценки прогноза нарушения функции яичников и обоснования последующего назначения гормональных препаратов с целью профилактики наступления преждевременной менопаузы. Рассчитанные пороговые уровни эстрадиола и ингибина В позволили оценить с высокой вероятностью риск нарушения функции яичников после химиотерапии и у пациенток с первоначально сохранным менструальным циклом.

Учитывая тот факт, что наиболее выраженные нарушения гормонального статуса (высокая частота гипоэстрогении, снижение ингибина В) наблюдались у женщин с неблагоприятными прогностическими признаками ЛХ (потеря веса и другие симптомы интоксикации, а также генерализованные стадии), можно предположить, что лимфома Ходжкина и последующая химиотерапия приводят к истощению компенсаторных резервов яичников с возможным сдвигом гормональных соотношений в системе гипоталамус-гипофиз-яичники. У большинства женщин, у которых симптомы интоксикации выражаются в большой потере веса, отмечается аменорея. Патогенетические механизмы развития аменореи на фоне потери массы тела связаны с нарушением нейромедиаторного обмена центральной нервной системы - с уменьшением продукции гонадотропного релизинг-гормона.

Тот факт, что химиопрепараты не действуют на клетки, находящиеся в G0-фазе – фазе покоя и в связи с этим отсутствие повреждающего действия алкилирующих агентов на яичники девочек в препубертатном возрасте, обосновало использование КОК и а-ГнРГ для предотвращения рекрутирования примордиальных фолликулов [6,13]. При назначении а-ГнРГ и КОК снижается уровень ФСГ (см. рис. 1), что ведет к снижению восполнения и соответственно последующей атрезии новых фолликулов. При назначении а-ГнРГ, вследствие первоначального связывания с рецепторами ГнРГ, сначала происходит повышение уровня гонадотропинов, что приводит к стимуляции яичников. Для того чтобы этого избежать обычно а-ГнРГ назначают за несколько дней до менструации. После первоначального стимулирующего эффекта, а-ГнРГ вызывают гипогонадотропное состояние через 1-3 недели после назначения.

В данном исследовании использование гормональных препаратов (КОК и а-ГнРГ) с целью защиты яичников при проведении химиотерапии, включающей высокие дозы алкилирующих препаратов, позволило сохранить менструальную функцию у большего числа женщин, больных ЛХ. Программа лечения по схеме ВЕАСОРР, включающая суммарные курсовые дозы циклофосфана в 8 и более грамм, высокотоксична для ткани яичников, причем, чем старше пациентка, тем меньше фолликулярный резерв фолликулов и тем более выражен цитотоксический эффект. Данные нашего исследования (оценка менструальных циклов, гормонального статуса, ультразвуковые данные) подтверждают более выраженный эффект при применении для защиты яичников а-ГнРГ по сравнению с КОК.

Несмотря на защиту яичников во время противоопухолевого лечения, у 11 женщин (10 женщин, получавших КОК, и одной, получавшей а-ГнРГ) диагностирован синдром преждевременного истощения яичников – вторичная олигоменорея или аменорея, вегетососудистые нарушения, повышение уровня ФСГ и ЛГ более 40 МЕ/л, истощение фолликулярного аппарата по данным УЗИ. Основной жалобой у данных пациенток было бесплодие, у некоторых – симптомы эстроген-дефицита. В данном исследовании у 2 женщин с преждевременным истощением яичников при заместительной гормонотерапии фемостоном 2/10 наступила беременность, которая закончилась своевременными родами. Однако единственным надежным методом наступления беременности у подавляющего большинства женщин с синдром ПИЯ является донация яйцеклетки в рамках программы ЭКО, что и было произведено с положительным результатом у одной пациентки с ЛХ из этой группы.

Таким образом, учитывая высокую курабельность ЛХ, предполагающую выздоровление большинства больных, в настоящее время при выборе программы лечения необходимо отдавать предпочтение программам, обладающим высокой эффективностью и низкой токсичностью и шире использовать различные протекторы для защиты яичников, такие как КОК и а-ГнРГ. Для женщин до 25 лет с регулярным менструальным циклом и уровнем эстрадиола выше 200 пмоль/л и ингибина В выше 40 пг/мл при лечении по программам с высокими дозами алкилирующих препаратов, защита яичников комбинированными оральными контрацептивами может оказаться достаточной. Однако у женщин более старшего возраста и у молодых женщин с исходно нарушенным менструальным циклом и/или нарушенными уровнями эстрадиола и ингибина В предпочтительнее использование агонистов гонадотропин-рилизинг гормона, а также дополнительные методы репродуктивной технологии (криоконсервация ткани яичника, эмбриона и др).

 

Скачать файл статьи в формате PDF (347 Kb)



У ВАС
УСТАНОВЛЕН ДИАГНОЗ
 онкологического
 гематологического
заболевания
во время беременности?
регистрация
 
 

ВЫ ПЕРЕНЕСЛИ
  онкологическое
 гематологическое
заболевание
и планируете
 беременность?

регистрация
 
 

ВАМ НАЗНАЧЕНА ТЕРАПИЯ
 онкологического
 гематологического
заболевания и вас интересует
возможность беременности
и родов в дальнейшем?

регистрация
 
 

Ваш статус
ГОСТЬ
ВХОД
РЕГИСТРАЦИЯ